L-肉碱的新合成方法.doc

L－肉碱的新合成措施十二公司　安得福　鲁忠生摘要 左旋肉碱，L－肉碱，别称L－肉毒碱、维生素BT，化学名称β－羟基γ－三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉对L－肉碱的研究始于20世纪初期19，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L－肉碱，自此后来，各国科学家进行了进一步的研究，初期的研究发现，L－肉碱是一种类维生素营养素并将其命名为维生素BT而事实上，碱的化学构造类似于胆碱，与氨基酸相近；此外，由于某些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此觉得肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT实验表白牶肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”本文是用L-苹果酸为起始原料合成L-肉碱，L-肉碱在医药，食品添加剂，饲料添加剂工业中起到很重要的作用核心词 3-羟基丁内酯；L-苹果酸；L-肉碱 二 、前言目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂国内食品添加剂卫生原则GB2960－1996规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等。

L－肉碱牞易吸潮，稳定性较好牞可在pH3～6的溶液中放置1年以上，能耐200℃以上的高温牞具有较好的溶水性和吸水性膳食中L－肉碱重要来源于动物牞植物中的含量很少：丰富来源的有瘦肉、肝、心、酵母、鸡肉、兔肉、牛奶和乳清等；良好来源的有鳄梨、酪蛋白和麦芽等禁食、素食、剧烈运动、肥胖、怀孕、男性不育、吃未强化肉碱的配方食品的婴儿等人群容易缺少肉碱膳食中赖氨酸、维生素及铁含量低也导致肉碱的缺少许多病人如心脏病、高血脂症、肾病、肝硬化、营养不良、甲状腺功能低下以及某些肌肉和神经性疾病等，其肉碱水平普遍低下左旋肉碱的补充重要依托外源性补充，并且补充肉碱的重要性不亚于补充维生素和矿物元素肌肉的运动依赖于你的身体把脂肪酸转换成能量的能力左旋肉碱是实现这转变的一种必要氨基酸 不同类型的平常饮食已经具有5 -100毫克的左旋肉碱左旋肉碱在人体的肝脏和肾中产生，并储存在肌肉、精液、脑和心脏中某些人不能合适地从她们的饮食中摄取足够的左旋肉碱，从而引起缺少这营养素的状况 成果，她们也许慢慢地患上心脏病、肌肉乏力或低血糖L-左旋肉碱合用于多种与心脏健康有关的用途：避免心脏病 ，改善患充血性心脏问题的人的心脏功能 ，当在心脏病发作之后尽量减少其损害 ，减少绞痛的痛苦，改善心律不齐而又不影响血压，当增长高密度胆固醇或好胆固醇时，减少血中的三酸甘油脂及胆固醇水平，爱滋病, 特别减轻来自艾滋病防护药治疗的副作用，酒精中毒，阿兹海默症，食欲减退，慢性疲劳综合症，糖尿病，抑郁综合症，癫痫症 (孩童时期)，血液透析，克制(生物体的)免疫反映，男性的不育症，L-左旋肉碱被推荐作为减轻体重的作用。

其她形式，左旋肉碱以补充物的形式来使用， 只有L-左旋肉碱这种形式才被推荐使用，这里涉及下列各项：L-左旋肉碱(LC)，是最广泛采用的一种，也是较便宜的一种，并且已经被做了大量的科学研究证明有效 L-乙酰基左旋肉碱(LAC)，对阿兹海默症和脑部功能退化效果最佳，L-丙酰左旋肉碱 (LPC)，对绞痛和其她心脏问题效果最佳L-肉碱学名3－羟基－4－（三甲铵基）丁酸,又名是左旋卡尼丁，维生素BT，左旋肉毒碱等其具有广泛的生理活性，具有增进消化液分泌，增强消化酶活性和调节肠胃的功能，可用于心力衰竭，缺血性心脏病和心律失常等症状的L-肉碱在医疗方面的作用；一，L-肉碱与慢性肾功能衰竭有较好的医疗作用，二，L –肉碱缺陷与心肌病关系密切，补充外来的L-肉碱可治疗因肉碱缺陷而引起的心肌病三，有机酸血症是一种遗传性代谢疾病，由于体内脂肪和有机酸积累，导致生长阻，肌肉张力减退，蛋白质过敏，高血氨和酮酸中毒，许多症状与系统性肉碱缺少症相似口服L-肉碱后症状得到改善此外L-肉碱还可以治疗肝病，糖尿病，神经系统疾病等市场上发售的“康胃素”健胃消化药就是用维生素Bt（L-肉碱）配制的运动员在饮料加入微量L-肉碱会挖掘体内潜能，提高运动成绩。

在动物饲料中加入微量的L-肉碱，可明显饿提高动物的增重率和繁殖率 目前国内为化学合成L-肉碱多采用较大氰化合物为原料，且拆分工艺路线复杂由于国内的拆分技术但是关，只有生产混旋肉碱而不能生产L-肉碱合成L-肉碱的措施有以4-氯乙酰乙酸乙酯合成法、有L-苹果算合成法、己糖源合成法、以异抗坏血酸为原料合成法收率40%、D-甘露醇合成法、半乳糖合成法等今年来，有关L-肉碱新的合成措施的报道不多，更多的还是有关典型合成措施的过程或工艺改善方面的研究进展其因素一是L-肉碱分子较小，构造较简朴，可供合成选择的途径较少；二是L-肉碱具有绝光性，一般化学合成法制备得DL-型外消旋体，经拆分后产率较低L-肉碱具有十分广泛、重要的生理作用，加强对L-肉碱的研究，充足结识其作用，不断开拓L-肉碱的应用领域，意义十分重大三 、合成路线四、实验环节 1. 2.68g的L-苹果酸和乙酰氯在40℃下反映5.5小时，反映中不时搅拌，反映后减压蒸馏过量的乙酰氯和生成的乙酸，得到无色的油状物，静置过夜得到淡黄色的固体，用氯仿溶解并重结晶，得到白色结晶2重为2.80g，mp为124-126 ℃，产率为84.8％2. 将2.80g化合物2和4ml甲醇热回流30min，使其溶解，再热回流30min，反映完毕为淡黄色油状物，蒸干过量的甲醇，得到无色的油状物3重2.68g，产率为92.4%。

3.硼氢化钠1.14g和叔丁醇31.25ml混合后加热回流30min，使硼氢化钠所有溶解，滴加0.8g化合物2的35.7ml叔丁醇和2.5ml甲醇的混合液，热回流2个小时，冷却至室温，滴加乙酰氯和甲醇制得的HCL-MEOH溶液终结反映，静置过夜，过滤生成的无机盐，蒸干滤液中的数丁醇和甲醇，用水：乙酸乙酯5：2（10ml*5次）蒸干后得到0.66g淡黄色的油状物4，产率为55% 4.10g (S)-3-羟基丁内酯（4）与100ml甲苯和20ml的三乙胺溶液混合后,加入0.5g 催化剂，混合液在5℃,滴加甲磺酰氯,在25～30℃下搅拌16小时反映将混合液倒入200ml、5℃盐水中，上层溶液为澄清透明的橙红色油层收集上层有机相，用盐酸和冷盐水洗涤洗涤后有机相用无水的MgSO4干燥4小时，过滤，真空蒸发即得橙红色的（S）-3-羟基丁内酯甲烷磺酸盐，收率为78%5 .10g（S）-3-羟基丁内酯甲磺酸盐加入25ml三甲胺（25%的水）溶液中，25℃搅拌1小时后，加热到70℃，继续反映16小时，然后冷却至20℃干燥后的浓缩液再用100ml乙醇和20 ml 甲苯与水构成恒沸物，使剩余的水分完全蒸干，这时烧瓶中即有固体浮现。

用50ml无水丙酮洗涤两次，过滤即得纯的L-肉碱，收率为64%　五、成果与讨论1.还原反映中，加入NaBH4后反映剧烈，温度上升不久，致使还原反映不能正常进行而发生聚合反映，生成的聚合物非常粘稠，无法过滤，因此还原反映中要严格控制反映温度万一有聚合物就不放加稀酸使其发生水解产率能提高在水解后要用饱和碳酸钠中和过量的酸2.活化剂甲磺酰氯是核心一步，它如何加入至关重要它必须在反映液冷却到5℃如下时慢慢滴入，加入后溶液立即变为两层，上层为絮状物漂浮，下层为橙红色透明物如果不冷却到5℃，且采用一次加入，将生成刺激性蒜味的副产品粘稠物且溶液不分层加冷盐水后虽然也有分层，但上层的油均为甲苯，即活化剂主线未参与反映因此活化剂甲磺酰氯的活化温度对反映很重要3.在甲基化时可在室温下反映，也可在甲醇中回流制得，在室温下反映需16小时，而在甲醇回流只需30分钟，不仅节省时间，并且提高了收率六、参照文献[1] 樊能廷 、有机合成事典 ， 1992 ： 380[2] 王苞任、有机和成，1981：104-110[3] 北京化学试剂公司、化学试剂·精细化学品产品目录，1999：9[4] 杨锦宗、工业有机合成基本，1998[5] 徐克勋、精细有机化工及中间体手册，[6] 兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研室， ：143[7]陈洁、宋启泽，：50-63[8] 蔡征宇、王明亮、刘光正，中国医药工业杂志：（s）-3-羟基丁内酯的合成；，35（3），136-137[9] 李全、黄锐、沈旭，中国药物化学志：杂左旋肉毒碱盐酸盐新的合成，1995，5（4），276-277[10] 李全、陈焕祥、赵京浦，中国医药工业杂志：1992，23（2），55-56[11] 郑连义、陈兰菊、康怀萍，饲料工业：，24（6）[12] 漆淑华 、 广西化工， 1999： 28 （1）[13]刘晓辉。

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