药代动力学的非室分析.ppt

第6章 药代动力学的非室分析大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱第1节 概述一、非室分析概念[1]经典药代动力学以室分析为其方法论的基础室分析具有明 显缺点：l室分析无视药代动力学的生理学决定因素，所得参数难以 评价血流动力学、酶功能及蛋白结合对药代动力学的影响 ，虚构的“房室”几无生理学意义；l要确定哪种模型最佳并非易事，常不可避免地有某种随意 性，当模型选择有误时，得出的药动学参数相关很大；l室分析计算公式复杂，常需借助电子计算机近二十多年来，一种基于统计矩（statistical moment）理 论的新分析方法被应用于药动学研究这种方法不依赖于动力学 模型，故称非室分析（non-compartment analysis）非室分析与室分析比较除不依赖房室模型外，还具有计算简 单等优点近年来，该分析在药代动力学领域中的应用日益广泛二、统计矩概念[1]统计矩属于概率统计范畴，系以矩（moment）来表示随机变量的某种分布特征机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间，就不同分 子来说，残留时间有长有短，残留时间的分布决定着 体内药物浓度的时程，因此，药物体内过程（无论吸 收还是消除）便是这些随机量的总和，药-时曲线就可 视为某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频 率或概率加以描述，进而用统计矩加以分析[1]。

AUC＝不论给药途径如何，前三种统计矩均可定义如下：（6­1）MRT= （6­2）VRT= （6­3）l AUC 药­时曲线下面积，为药­时曲线的零阶矩； l MRT 平均滞留时间（mean residence time），为药­时曲线的一阶矩； l VRT 滞留时间方差（variance of residence time），为药­时曲线的二阶矩可以证明，正态概率密度函数中的参数，就是正态变量的方差的算术根，通常称为标准差（SD），方差或标准差是刻划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数目前，只有零阶矩及一阶矩被用于药动学中，较高统计矩在数值积分法（如梯形面积法）时计算误差较大，故少用在非室分析中MRT是一个非常重要的参数AUC的计算和应用已在前几章中详述，本章将重点讨论一阶矩第2节 平均滞留时间的含义和计算一、平均滞留时间的含义[1~4]一次给药将向机体输入众多药物分子这些分子在体内停留不同时间， 有的很快消除，有的则停留很长时间其总体结果便是所有分子滞留时间的 分布，故可用平均值加以表征 平均滞留时间是导入机体的所有药物分子在体内停留的平均时间，即：MRT= （6­4）tj是第j个分子的滞留时间，单个分子不能被计数，但一组分子能够 计数。

设n1是平均滞留时间为t1的分子数目，则该组分子的总滞留时间应 为t1·n1两组分子的平均滞留时间应为 ,于是扩展到所有给药分 子，平均滞留时间为MRT= （6­5）n i 为第i组药物分子数，ti 是它们在体内的平均时间，m为组数 分母为导入机体的药物总分子数当每组消除的分子数（dn）趋近于一个相对较小数值时，平均 滞留时间能够以下列积分形式表达MRT=（6­7）Ael 为给予的药量6­7）式分步积分得：MRT=（6­6）所有消除的药物分子数可按照消除量Ael加以表达，于是有下列方程：MRT=（6­8）当消除为一级动力学时，清除率恒定，消除速率与血药浓度成正 比，即dAel/dt=cl·c，于是dAel=cl·c·dt，又Ael∞＝cl∫0∞cdt ，将上述关 系代入方程式6­7则得出：MRT= （6­2）l t·c 为浓度的一阶矩 l AUMC为一阶矩曲线下面积，即血药浓度与时间乘积对取样时间作图所得 零到无限大时间内曲线下面积静注后血药浓度的零阶矩与血药浓度一阶矩之间的关系如图6­1 所示[3]。

由图可见，随时间延长，一阶矩首先升高至峰值，然后逐 渐下降；最后取样时间之后的曲线下面积一阶矩远大于零阶矩一阶矩（mgL­1h）图6­1 某药的血药浓度零阶矩与一阶矩零阶矩 ○·····○ 一阶矩值得注意的是，此处平均滞留时间中的“平均”二字系指单次给药后所有药物分子在体内滞留时间的平均值由于绝大多数药物 在体内的消除呈指数函数衰减，MRT值的“平均”实际上遵从“对 数­正态分布”，故静脉注射给药时MRTiv表示的时间是指被机体 消除给药剂量的63.2%（而不是50%）所需要时间，因为根据统 计学理论，对于正态分布的累积曲线，其“平均”发生在样本总体 的50%处，即：平均=而对数正态分布的累积曲线“平均”发生在样本总体的63.2%处，即平均＝1/n（6­9）（6­10）二、平均滞留时间的计算[1~3,5](一)根据血药浓度­时间数据 由式（6­2）可知，有了血药浓度时间数据就可求出AUC和AUMC，关键在于面积的计算，一般可用梯形面积法通常在单次给药的药动学研究中， 血液取样在某一时间（t*）就停止了，因此零到无限大时间内面积包括两部分， 即0→t*以及t*→∞曲线面积即AUC0→∞＝AUC0­t*+AUCt*→∞。

前者的计算一般用梯形面积法，后者需应用公式计算C*为t*时的血药浓度λn为logC­t作图尾端指数项斜率与2.303之乘积 表6­1列出了计算AUC及AUMC所用的两种梯形面积法6­11）（6­12）表6­1 计算AUC及AUMC的梯形法面 积线性梯形方程对数梯形方程AUCAUMC*设测定数据（t0，c­0），（t1，c1）,……（tn, cn）△t=ti －ti­1，i＝1，2，3，……，n例1：某药口服后血药浓度如表6­2所示，现应用线性梯形方程计算AUC表6­2 某药口服后血药浓度C与时间tt(h)0123456789101112C(g/ml)00.51.04.08.018.024.036.020.06.01.00.50AUC＝1×（0.5＋1.0＋4.0＋8.0＋18.0＋24.0＋36.0＋20.0＋6.0＋1.0＋0.5）＋1/2(0+0) ×1=119.0g/ml·h为求AUMC应将表6­2改写成时间与（血药浓度×时间）的关系（表6­3） 表6­3 时间与（血药浓度×时间）关系t(h)0123456789101112t.c(g/ml.h )00.52.012.032.099.0144.0252.0160.054.010.05.50AUMC=1×(0.5+2.0+12.0+32.0+99.0+144.0+252.0+160.0+54.0+10.0+5.5)+1/2(0+0)=762g/ml·h2MRT=AUMC=762=6.403h AUC119 当血药浓度时程可通过多项指数式加以描述时，一阶矩曲线下面积可直接 从该多项指数式的系数及指数系数测定。

对于二室模型，C＝C1·e­λ1t＋ C2·eλ2 t，则： AUMC＝C1＋C2（6­13）λ12λ22（二）根据尿排泄数据 当尿中原药排泄量Ae占消除量Ael的分数（fe）随时间 保持不变时，则Ae=fe·Ael，Ae∞=fe·D，我们能够导出下列公式：MRT= （6­14）式（6­14）分子为零到无限大时间内体内待排泄量（ amount­remaining­to be excreted，ARE）对时间作图曲线 下面积，分母为排泄总量应用方程式6­14，我们可以根 据尿排泄数据计算MRT[3,5]例2：某药静注200mg后血药浓度­时间及尿排泄量­时间资料， 如表6­4所示，现计算MRT时间 h血药浓度 mg/L血药浓度的一阶矩 mg·h/L累积排泄量 mg剩余待排泄量 mg0100080 26.312.63050 44.016.04832 62.515.06020 81.612.86713 101.010.0728 120.637.6755 140.395.5­­ 160.254.0782 200.102.0­­ 240.040.96800应用公式（6­2）及（6­4），计算得MRT为4.0h（血药浓度数据） 及4.25h（尿排泄数据），两者计算结果较接近。

表6­4 某药静注后的血药浓度­时间及尿排泄­时间数据第3节 平均滞留时间的应用一、药物代谢动力学研究[1,5]当为一室模型时，MRT与室分析的基本参数存在着密切关系因此可用MRT计算其他药代动力学参数[1]因一级动力学存在以下关系式：LogC=LogC0­ （6­15）上式变换得:t= (6­16)当t=MRTiv时，C＝(1­0.632)C0＝0.368C0，则：MRTiv= (6­17)MRTiv=k=t1/2＝0.693MRTiv(6­18)在药代动力学中最有用的容积参数是稳态时的表观分布容积Vdss，它是反映药物稳态特征的参数之一，与药物消除无关，可从单剂量 给药后数据估算Vss＝CL·MRT （6­19）静脉注射时Vss=(6­20)当以恒速静滴一段时间T，其Vss的计算式应为：Vss= (6­21)采用平均滞留时间还有助于分析药物及其诸代谢产物在体内的动态变化行为以下是文献中报导的一个例子[5] Dinf为静脉滴注剂量例3：苯唑西林（oxacillin，OX）口服后，被羟化生成5­羟衍生物（5­OH­OX），后者又经β­内酰胺开环反应生成5­羟苯唑青霉噻唑酸（5­OH­OX­PA），OX亦可直接水解生成苯唑青霉噻唑酸（OX­PA），其代谢途径为：OX 5­OH­OX 5­OH­OX­PAOX­PA该药口服500mg后，测得不同时间尿中原形药及上述代谢物的累积排泄量如表6­5表6­5 苯唑西林及其诸代谢产物的尿中累积排泄量时间 (h)OX (mg)5­OHOX (mg)OX­PA (mg)5­OH­OX­PA (mg)合计 (mg)0.510.02.50.40.012.9 1.060.131.07.56.3104.9 1.589.459.417.819.2185.8 2.0105.577.028.736.0246.7 2.511.086.437.549.6287.5 3.0118.092.344.260.1314.6 3.5122.796.350.068.8337.8 4.0125.499.155.076.1355.6 5.0129.5103.162.486.1381.0 6.0132.2105.867.793.2398.9 8.0135.0108.673.5101.2418.3 10.0135.5109.676.6105.8427.5 ∞13911582115451表6­5中第2、3、4、5列分别对第1列作图，可分别求出原形药及代谢物 排出最终排泄量的63.2%所需要的时间，即为各自在体内的平均滞留时 间，结果见表6­6。

表6­6 苯唑西林代谢物排出最终排泄量的63.2%所需时间物质名最终排泄量 (mg)最终排泄百分数 (%)63.2%的排泄量 (mg)MRT (h) OX13930.8%87.81.65 5­OHOX11525.5%72.71.95 OX­PA8218.2%51.83.495­OH­OX­PA11525.5%72.73.64表6­6表明OX的代谢物5­OH­OX、OX­PA及5­OH­OX­PA的MRT均长于原形药，尤以次级代谢物5­OH­OX­PA最长，5­羟基的形成以及β内酰胺环的开裂均使其体内存留时间延长，OX­PA和5­OH­OX比较，前者MRT的延长远超过后者，似乎表明β­内酰胺环的开裂对内滞留时间的延长的作用远超过5­羟化的影响另外，从图6­2看出，吸收的药量中有51.0%转化为5­OH­OX， 18.2%转化为OX­PA，30.8%以原形药形式从尿中排泄 由于原形药。