胰岛素样生长因子 【医学论文】.doc

医学论文-胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有 40 多年了其中的 IGF-Ⅰ最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能 一、IGFs 基础生化和生理作用 胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ人类 IGF-Ⅰ基因位于 12 号染色体，IGF-Ⅱ基因位于 11 号染色体人体内许多组织可以合成、分泌 IGFs，但循环中的 IGFs 则主要是由肝脏分泌的IGF-Ⅰ是 70 个氨基酸的单链多肽，分子量 7649，和胰岛素原有 50%的序列相同但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素 C 肽的那部分，并有一延长的羧基端胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在 pmol 水平；IGF-Ⅰ在循环中的浓度在 nmol 水平(人约为 25nmol/L)IGF-Ⅱ和 IGF-Ⅰ有 70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约 100nmol/L)血中 IGFs 只有 1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节 IGFs 作用的发挥。

在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链 IGF-Ⅰ，它的 N 端较正常 IGF-Ⅰ少 3 个氨基酸，这样它和 IGFBP 的结合力降低，其生物学活性比正常 IGF-Ⅰ要大 IGFs 通过 IGF 受体起作用IGF 受体有 3 种：IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体和IGF/Ins 杂合受体IGF-Ⅰ受体基因位于 15 号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由 2 个 α 亚基(706 个氨基酸，相对分子质量约 140000)和 2 个 β亚基(626 个氨基酸，相对分子质量约 95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构α 亚基位于细胞外，是配体结合部位，对 IGF-Ⅰ的亲和力较高(Kd 0.2～1.0nmol/L)，对 IGF-Ⅱ的亲和力要低 2～15 倍，对胰岛素的亲和力则要低 100～1000 倍β 亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-Ⅰ(insulin receptor substrate-Ⅰ IRS-Ⅰ)，IRS-Ⅰ再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应IGF-Ⅱ受体(也是 6-磷酸甘露糖的受体)和 IGF-Ⅰ受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。

IGF-Ⅱ受体对 IGF-Ⅱ的亲和力很高(Kd 0.017～0.7 nmol/L)，对 IGF-Ⅰ的亲和力要低 500 倍，几乎不结合胰岛素它介导 IGF-Ⅱ的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚IGF/Ins 杂合受体，能和胰岛素及 IGF-Ⅰ结合，对 IGF-Ⅰ的亲和力和 IGF-Ⅰ受体相似，对胰岛素的亲和力则要低15～50 倍，它在体内到底有何作用仍不清楚两种 IGFs 大多和 IGF-Ⅰ受体结合，在浓度较高时，胰岛素和 IGFs 在各自受体间有交互作用激活胰岛素受体和 IGF-Ⅰ受体在细胞内引起相似的初始反应然而，胰岛素主要调节代谢而IGFs 主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚 本世纪 80 年代中期到 90 年代初，成功地克隆了 IGFBP1-6 并弄清了它们的氨基酸序列，它们有 35%的序列是相同的〔1〕最近又发现了至少四种IGFBP(IGFBP7-10)，它们和 IGF 的亲和力较前几种 IGFBP 要低IGFBP 主要作用有：(1)调节 IGFs 的作用；(2)在特定的细胞基质中储存 IGFs；(3)不依赖IGF 而发挥作用〔1〕。

IGFBP 主要在肝脏合成，只和 IGFs 结合，而不和胰岛素结合IGFBP 中，IGFBP-3 结合血清中 75%～80%的 IGFs 某些 IGFBP 和胰岛素样生长因子的亲和力要比 IGF 受体更强，因而可阻止IGFs 的作用磷酸化蛋白水解酶能降低 IGFBP 对 IGFs 的亲和力，增加游离IGFs 浓度，这样 IGFs 和 IGF-Ⅰ受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加IGFs 是胚胎发育中必须的它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要在两细胞阶段就能检测到 IGF-Ⅱ及其受体它是着床 前的最重要的生长因子生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而 IGF-Ⅰ基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后1996 年，Woods 等〔2〕报道了一例IGF-Ⅰ基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重 1.4Kg(比正常均值低 5.4s)，身长 37.8 cm(比正常均值低 3.9s)出生后 IGF-Ⅰ对调节生长有重要作用，而 IGF-Ⅱ的生理作用还不清楚 GH/IGF-Ⅰ轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏 IGF-Ⅰ基因的表达从而促进 IGF-Ⅰ的合成和释放；IGF-Ⅰ反馈抑制垂体生长激素的释放。

血清 IGF-Ⅰ的浓度和血清生长激素水平在 24 小时内大致平行肝脏如何调节IGF-Ⅱ的合成仍不清楚IGF-Ⅰ能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用 器官、组织局部也可产生 IGFs它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用这种局部的 IGFs 在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用在肾脏，IGF-Ⅰ扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收动物试验发现：IGF-Ⅰ在慢性肾衰可延缓肾衰进展；在急性肾衰，能加速肾功能的恢复〔3〕 局部 IGFs 仅部分地受生长激素调节骨中 IGF-Ⅰ的产生受 GH、甲状旁腺素(PTH)和性激素调节而在生殖系统，性激素是局部 IGF-Ⅰ生成的主要调节因子 二、病理状态下 IGF 系统的改变 1.IGF-Ⅰ：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清 IGF-Ⅰ浓度出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20 岁以后开始下降这些变化和 GH 的释放是平行的：GH 不足时，血清 IGF-Ⅰ浓度降低，而 GH 分泌过多时，IGF-Ⅰ浓度增高尽管肢端肥大症的临床特征和血清 IGF-Ⅰ浓度并非紧密相关，但测定血清 IGF-Ⅰ在诊断 GH 不足和肢端肥大症仍是有用的。

营养状态影响 IGF-Ⅰ浓度，它是循环和组织 IGFs 系统的重要调节因子〔4〕空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清 IGF-Ⅰ水平降低，肝脏、肠道等组织 IGF-Ⅰ mRNA 及 IGF-Ⅰ水平降低这是由 GH 抵抗、IGF-Ⅰ基因转录和翻译缺陷及 mRNA 不稳定等引起的进食和营养状态的改善能恢复 IGF-Ⅰ水平营养状态影响生长激素和 IGF-Ⅰ的治疗作用在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有 GH 抵抗，此时血清 IGF-Ⅰ浓度也降低 　　在 1 型、2 型糖尿病，GH/IGF-Ⅰ轴是异常的，GH 增高、IGF-Ⅰ降低〔5〕在 1 型糖尿病，肝脏对 GH 抵抗，肝脏 IGF-Ⅰ产生减少；而同时 IGFBP-Ⅰ生成增多，IGFBP-Ⅰ能结合并抑制 IGF-Ⅰ发挥作用这样 IGF-Ⅰ作用降低反馈性地引起了生长激素增高GH 释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖同时 IGF-Ⅰ作用降低也导致了幼年或青少年起病的 1 型糖尿病患者生长发育迟缓在控制不佳的 2 型糖尿病，也同样存在 GH 的高释放，拮抗外周组织胰岛素的作用在任何一种糖尿病，给予 IGF-Ⅰ都可以改善血糖控制，并通过降低血清 GH 来改善胰岛素抵抗。

此外，在 2 型糖尿病病人，IGF-Ⅰ能减少胰岛素的分泌，防止高胰岛素血症，从而提高胰岛素受体的表达 IGF-Ⅰ是调节骨细胞功能和代谢的重要因子，如：它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充〔6〕IGF-Ⅰ可能介导 PTH 的作用骨质疏松的病人，血清 IGF-Ⅰ水平降低，IGF-Ⅰ水平和骨密度相关〔6〕最近有研究发现 1 型糖尿病患者的骨质减少可能和 IGFs 系统异常有关〔7〕 2.IGF-Ⅱ〔8〕：一些非胰岛细胞肿瘤分泌：“大 IGF-Ⅱ”，而引起低血糖这些肿瘤分泌的是 IGF-Ⅱ前体，分子量较 IGF-Ⅱ大它抑制生长激素的释放；同时，受 GH 调节的 IGFBP-3 和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, ALS)减少，IGF-IGFBP3-ALS 减少(这种复合体可阻止 IGFs 穿过血管壁)；“大 IGF-Ⅱ”本身和 IGFBP3、ALS 形成复合体的能力较差这些都使血中游离的“大 IGF-Ⅱ”浓度增高另外，肿瘤还分泌 IGFBP-2，它能携带“大I GF-Ⅱ”穿过血管壁，进入组织，产生低血糖肿瘤切除或放疗减少 IGF-Ⅱ的过多分泌，能改善低血糖症。

三、IGF-Ⅰ的治疗应用 IGF-Ⅰ具有广泛的生物学效应，它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解因此 IGF-Ⅰ被提出用于治疗 GH 不敏感综合症(Laron 型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、GH 抵抗广泛的生理作用为 IGF-Ⅰ作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了 IGF-Ⅰ副作用的发生 1.GH 不敏感综合症：由 GH 受体异常引起的 GH 不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因血清 IGF-Ⅰ、IGFBP-3 降低，GH 增高因 GH 受体异常，它对外源性 GH 不敏感用 IGF-Ⅰ治疗 GH 不敏感综合症的最初研究是由 Laron等对有此综合症的 5 名儿童进行的〔9〕至今，已有较多以 IGF-Ⅰ有效治疗GH 不敏感综合症的报道 某些患者在使用 GH 的过程中，可能发生 GH 抗体这时用 IGF-Ⅰ治疗，身高增长速度增加，和 GH 不敏感综合症的治疗相似另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在 GH 受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用 IGF-Ⅰ治疗可能比用 GH 好〔10〕。

因为和 GH 相比，IGF-Ⅰ治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险 2.糖尿病和胰岛素抵抗：1 型糖尿病患者：GH 抵抗，IGF-Ⅰ降低，且常有一定的胰岛素抵抗因此 IGF-Ⅰ被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年 1 型糖尿病小剂量 IGF-Ⅰ皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、C 肽和 GH 水平〔11〕对 1 型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药，大剂量的 IGF-Ⅰ可控制代谢紊乱，恢复胰岛素的敏感性Anton-Lewis 曾先后报道 3 例此类病人的治疗情况〔12〕其中 1 例为 16 岁的女性，每小时 1000U 的胰岛素用量都不能控制血糖，纠正酮症用 rhIGF-Ⅰ治疗前，血糖 41.8mmol/L,pH 7.29，血胰岛素 1550mU/L，血酮体强阳性用rhIGF-Ⅰ100μg/kg 静脉注射(iv)，45 分钟后再用 rhIGF-Ⅰ100μg/kg iv，再45 分钟后用 rhIGF-Ⅰ500μg/kg iv20 分钟后，血糖 8.8 mmol/L, pH 7.4，血酮体阴性之后每周一次 rhIGF-Ⅰ 500μg/kg iv，胰岛素的敏感性也渐恢复。

该作者认为：在这种情况下 rhIGF-Ⅰ要达到 1μmol/L 的血浆水平才有疗效 在一项为期 5 天的针对 2 型糖尿病患者的研究中，IGF-Ⅰ 120μg/kg bid降低空腹血糖水平达 30%，而 C 肽。