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寻找降糖药——全球降糖药研发和市场竞争格局特约撰稿黄东临中国处方药2009.3 No.84 2009 年 3 月中旬，位于美国加州的生物技术企业MANNKIND公司向美国FDA 递交了该公司重点产品Afresa 的上市申请 Afresa 是一种全新的吸入性速释胰岛素，由特殊给药装置将胰岛素经口腔吸入肺部进入全身系统可以肯定的是，Afresa 的准上市再次引起了临床界对非注射型胰岛素的关注，一旦它最终上市将重新奠定非注射型胰岛素在临床界的地位，同时也是那些目前无法摆脱注射针头的胰岛素使用者的一大福音根据世界卫生组织的测算， 1985年全球的糖尿病人总数还维持在3 000万左右的水平，如今这一数字已经突破了1.8 亿，而且到 2030 年这个数字将增加一倍 控制高血糖症状以及阻击糖尿病并发症成为了多年以来整个医药产业新药研发中的重要组成部分据美国研发型制药企业协会（PhRMA）的统计， 2008 年仅仅在美国约有 150 多个降糖新药处于临床研究阶段或上市前的最后冲刺阶段新药研发从来就是个高风险工作， 而过去的经验更显示了糖尿病药物探索之路的格外艰辛从 2004 年到 2006 年，百时美施贵宝、阿斯利康、美国默克等多个制药巨头纷纷在PPAR类药物研发过程因严重的药物不良反应铩羽而归，上千万美元的研发投资因此颗粒无收。

PPAR类药物原先被认为是一种可同时激活两种过氧化物增生激活型受体的药物，它兼有胰岛素增敏与调脂作用， 可以真正实现药物对血糖的持续控制另外一个重大挫折发生在赛诺菲-安万特的产品Acomplia 之中：作为一个已经在欧洲上市的减肥药，其后续的临床研究以及用于降糖的Ⅲ期临床研究出现了严重的精神疾病问题，一个承载着重大期望的新兴产品从此不得不告别医药市场即使第一步能顺利登陆市场，很多降糖药物的未来发展之路依然荆棘丛生：2000 年，全球第一个噻唑烷二酮类药物曲格列酮就曾因严重肝毒性在上市后3年退出市场，而它的后续产品罗格列酮（文迪雅）则于2007 年因一项心血管风险的研究结论使得其临床应用前景一落千丈，这个昔日全球最畅销的口服降糖药的年销售额也从当年的25 亿美元峰值迅速滑落到如今的9.4 亿美元水平 此外，考虑到糖尿病是一种终身用药的“大众化” 慢性疾病， 任何成功的降糖药物不仅要显示出长期的安全性和卓越的疗效，在并发症的预防与控制、 适宜的价格与良好的病人顺应性等各个方面同样也需要为临床界交出满意的答卷2007 年，曾经被一致认定为划时代产品的全球首个吸入性胰岛素Exubera因其不合时宜的高价格和携带与操作麻烦的给药装置而黯然告别市场，这一事例也充分反映了 “只有医生和病人的实际取舍才是检验新产品研发成败的唯一标准”的硬道理。

虽然如此，整个制药产业并没有气馁，新药开发专家正在与临床专家携手，共同为遏制糖尿病在全球的蔓延而努力在这一过程中， 如何满足那些新的临床需求成为了其中至关重要的问题例如，当前国内外糖尿病防治指南无一不把运动、 饮食控制与药物治疗的结合作为糖尿病的主要治疗手段，针对 2 型糖尿病（占所有糖尿病人总数的90%以上） 的药物治疗则结合了循证医学以及经济成本等诸多因素，将二甲双胍、 磺脲类药物以及胰岛素等药物中的一种或几种相结合，最终达到血糖控制的目的然而，多年的临床实践发现，虽然血糖水平达标，一种药物仍然无助于阻止病人胰腺β细胞功能的退化过程， 糖尿病人的后期病情控制和用药方案也会变得更为复杂 与此同时，糖尿病人的体重问题从来就是临床界面临的一大挑战—— 2 型糖尿病人大多数肥胖， 而且肥胖本身就是糖尿病的主要危险因素之一，但目前指南推荐的相当多初级降糖药物并不能有效解决病人的超重问题此外，如何防止降糖药物使用中可能出现的低血糖现象也是降糖药物开发过程中不能回避的重要课题幸运的是，最近几年内几种全新作用机制的降糖药物开始粉墨登场，正在为解决这些长期困扰临床界的难题而发起冲击从 2005年到 2006年，多肽类药物普兰林肽（ pramlintide，Symlin） 、肠促胰岛素类似物Byetta（exenatide ）以及 D P P - I V 抑制剂 J a n u v i a （sitagliptin）先后在欧美国家获得上市许可，传统降糖药领域由此面貌一新。

不仅如此，这些具有全新作用机制的新降糖药物将扮演先锋者的角色，更多具有类似药理作用的降糖药物已经处于研发的最后冲刺阶段，它们将最终为临床界和病人带来更多的用药选择和用药收益（表1、表 2） 除了以上的几大类新药， 如今的新药科研人员们正在将糖尿病与肥胖症结合起来，不拘一格地探索以相同的作用机制来同时解决这两大危害人类健康的顽症目前大多数的这类新药仍处于相对早期的研发阶段型糖尿病人和相当多的2 型糖尿病人依然还无法摆脱胰岛素治疗在这一方面， 如何提高胰岛素产品的易用性以及病人的顺应性依然是新一代胰岛素的主要研究方向 诚然，减少胰岛素的注射次数甚至令病人摆脱依赖注射器的痛苦，以及如何更有效地模拟人胰岛素的实际分泌状况避免低血糖事件，历来是新胰岛素开发者的重点攻关方向 虽然全球首个吸入性胰岛素Exubera曾于 2007 年 10 月因不理想的销售状况而退出市场， 随后的礼来公司与诺和诺德公司均暂时退出了吸入性胰岛素的研究领域，不过新一代的生物技术公司仍在挑战其中的技术难关，本文开头的 MANNKIND公司向美国 FDA 递交相关上市申请就是其中的一个最好例子 与此同时，全球胰岛素的领头羊诺和诺德公司正在开发新一代的胰岛素产品 NN-1250 与 NN-5401，与现有上市产品相比，它们的持续时间更长，低血糖概率也相应更低。

表 1.近几年新上市的全新作用机制降糖药物作用机制已上市产品在研中的重要产品主要产品特征和优势胰淀素类似物Symlin/ Amylin amylin mimetic/Amylin AC-2307/Amylin 用于单纯注射胰岛素无法控制血糖水平的 1 型和 2 型糖尿病治疗，能有效帮助胰岛素更好地发挥控制餐后血糖的作用，并降低超重糖尿病人体重胰高血糖素样肽-1 类似物Byetta/礼来Taspoglutide/益普生利拉鲁肽 / 诺和诺德 NN-9535/诺和诺德动物研究显示， Byetta 能够有效地 保护防止胰腺内 β细胞功能退化，此外 Byetta 的应用同样能帮助糖尿病人减轻体重而在研中的利拉鲁 肽已经通过临床研究证实能降低体重，在令血糖达标的同时其低血糖反应更少DPP-IV抑制剂Januvia/ 美国默克， Galvus/ 诺华BI 1356/ 勃林格殷格翰saxagliptin/百时美施贵宝动物研究显示DPP-IV 抑制剂对于胰腺内 β细胞功能具有一定保护作用，而且已上市的J a n u v i a 与 Galvus 并不增加病人体重表 2.在研中的全新作用机制降糖药物作用机制代表产品主要特征葡萄糖钠吸收转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂美国百时美施贵宝公司开发的dapagliflozin已经进入Ⅲ期临床研究阶段，德国勃林格殷格翰公司、日本安斯泰来公司所开发的同类产品正处于早期的临床研究阶段。

它能抑制血糖在肾小管的吸收, 使糖份从尿中大量排出蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂美国 ISIS 公司开发的ISIS113715已经进入Ⅱ期临床研究阶段，此外惠氏公司、默克雪兰诺公司等其它企业也置身于此类药物开发针对 PTP1B酶的小分子反义药物，可治疗糖尿病和肥胖腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK ）激动剂美国雅培公司产品A-769662 已经进入临床前研究，而默沙东公司也涉足这一领域体内 AMPK 活化后在糖代谢、脂代谢中产生的有益效应，使之成为治疗 2 型糖尿病及肥胖症的一个新的靶点Sirtuin调节剂葛兰素史克公司开发的SRT-501 已经进入Ⅱ期临床用于调节Sirtuin的小分子药物，具有治疗糖尿病，肥胖以及其它内分泌疾病的潜力生长激素释放多肽（Ghrelin）受体抑制剂Elixir公司等制药企业正在进行相关产品的前期开发工作表 3 在研中的主要胰岛素产品产品公司状态主要特征AFRESA MANNKIND 上市申请采用专门技术使酸性的晶状粉末与胰岛素混合，同时还能在肺部中性pH环境下液化，最后通过细小的肺部粘膜进入血管使用该药后胰岛素血液浓度在12-14 分钟就可达到最大值，这与健康人餐后胰岛素释放情形相似。

NN-1250 诺和诺德Ⅱ期临床新一代长效胰岛素，作用时间可能超过24 小时NN-5401 诺和诺德Ⅱ期临床新一代长效胰岛素，作用时间可能超过24 小时NN-5401 和 NN-1250 NN-5401 和 NN-1250 是胰岛素巨头诺和诺德公司开发的下一代胰岛素产品，2008年这 2个产品纷纷完成Ⅱ期临床研究， 下一步的Ⅲ期临床研究预计将于2009年下半年展开与上一代胰岛素产品相比，它们的持续时间将超过24 小时不同种族糖尿病患者参与的Ⅱ期临床研究结果显示，这一产品的耐受性和安全性较佳，病人鲜出现低血糖事件Dapagliflozin Dapagliflozin是 一 种 被 称 为 钠 -葡 萄 糖 转 运 蛋 白 2 （ sodium glucose cotransporter-2 ，or SGLT2）抑制剂的全新药物由于SGLT2可将尿液中的葡萄糖重新吸收进入血液，这类药物通过阻止SGLT2 的这种作用从而将更多的葡萄糖从尿液中排出体外，帮助患者更好的控制血糖水平在为期14 天的考察安全性的Ⅱ a 期试验中， dapagliflozin 单用或与二甲双胍联用于2 型糖尿病人，试验表明没有患者因为严重不良反应退出试验，也没有发现严重的不良反应。

结果还显示该药能显著降低空腹血糖的水平与餐后血糖的变化，随后的为期12 周的Ⅱ期临床进一步证实， 这一产品具有较好的血糖控制与减轻体重作用目前，这一产品正在进行近千人参加 的 双盲、 安 慰剂对 照的多中心Ⅲ期临 床研究Dapagliflozin 由百时美施贵宝与阿斯利康联合开发利拉鲁肽利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的类似物，目前其上市前临床研究工作已经结束， 正在欧美等主要国家申请上市上市前的研究发现利拉鲁肽主要拥有四大优势:具有迅速高效降低血糖、改善β细胞功能、降低体重以及降低收缩压的功效 其中β细胞功能的进行性下降是2 型糖尿病患者重要的病理生理缺陷 ,而 GLP-1 类似物有望攻克这一挑战从而延缓疾病的进展,代表了一种新的治疗方向利拉鲁肽由丹麦诺和诺德公司研发AFRESA AFRESA 是继 Exubera之后的又一吸入性胰岛素， 适用于 1 型和 2 型糖尿病的治疗在 1800 名病人参加的为期2 年的上市前Ⅲ期临床研究中，病人未出现显著的不良反应事件 作为一种超快速作用胰岛素制剂，AFRESA 将主要用于餐时血糖调节剂此外， AFRESA 还能降低餐后人胰腺内 β细胞分泌胰岛素的压力，从而对 β细胞产生一定的保护作用。

AFRESA 由美国 Mannkind 公司开发，目前已经递交上市申请。