基因多态性与疾病发生遗传易感性深圳讲课文档.ppt

基因多态性与疾病发生遗传易感性深圳第一页，共一百零一页提提 纲纲1.单核苷酸多态性单核苷酸多态性2.SingleNucleotidePolymorphism2.基因多态性与疾病发生遗传易感性基因多态性与疾病发生遗传易感性3.GenePolymorphismandGeneticSusceptibilitytoDisease3.基因多态性与基因转录调控基因多态性与基因转录调控4.GenePolymorphismandRegulationofGeneTranscription4.展望展望5.FutureProspects第二页，共一百零一页28.04.20222DNA Structure第三页，共一百零一页28.04.20223基因突变基因突变o基因突变（基因突变（mutation)：由于：由于DNA碱基对的置换、插入或缺碱基对的置换、插入或缺失而引起的基因结构的变化，亦称点突变失而引起的基因结构的变化，亦称点突变o根据基因结构的改变方式，基因突变可分为碱基置换突变和移根据基因结构的改变方式，基因突变可分为碱基置换突变和移码突变两种类型：码突变两种类型：n碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换突变。

碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，也就是说每一次碱基替突变碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，也就是说每一次碱基替换只改变一个密码子，不会涉及到其他的密码子换只改变一个密码子，不会涉及到其他的密码子n移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使DNA的阅读框架的阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都跟着发生（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都跟着发生变化，结果产生一种异常的多肽链变化，结果产生一种异常的多肽链第四页，共一百零一页28.04.20224基因突变基因突变o根据遗传信息的改变方式，基因突变又可以分为同义突变、错义突变根据遗传信息的改变方式，基因突变又可以分为同义突变、错义突变和无义突变三种类型：和无义突变三种类型：n同义突变：同义突变：DNA的一个碱基对的改变并不会影响它所编码的蛋白质的氨基的一个碱基对的改变并不会影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，这是因为改变后的密码子和改变前的密码子是简并密码子，它们酸序列，这是因为改变后的密码子和改变前的密码子是简并密码子，它们编码同一种氨基酸，这种基因突变称为同义突变。

编码同一种氨基酸，这种基因突变称为同义突变n错义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码错义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变为决定另一种氨基酸的密码子的基因突变叫错义突变这种基因子变为决定另一种氨基酸的密码子的基因突变叫错义突变这种基因突变有可能使它所编码的蛋白质部分或完全失活突变有可能使它所编码的蛋白质部分或完全失活n无义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变无义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变成一个终止密码子的基因突变叫无义突变成一个终止密码子的基因突变叫无义突变第五页，共一百零一页28.04.20225单核苷酸多态性单核苷酸多态性o单单核核苷苷酸酸多多态态性性（singlenucleotidepolymorphism，SNPs）：是是指指在在基基因因组组水水平平上上由由单单个个核核苷苷酸酸的的变变异异所所引引起起的的DNA序序列列多多态态性性它它是是人人类类可可遗遗传传的的变变异异中中最最常常见见的的一一种种，占占所所有有已已知知多多态态性性的的90%以以上上SNP在在人人类类基基因因组组中中广广泛泛存存在在，平平均均每每500-1000个个碱碱基基对对中中就有就有1个，人类个，人类30亿碱基中大约有亿碱基中大约有1000万个万个SNPs。

oSNP所所表表现现的的多多态态性性可可以以只只涉涉及及到到单单个个碱碱基基的的变变异异，这这种种变变异异可可由由单单个个碱碱基基的的转转换换(transition，嘌嘌呤呤嘌嘌呤呤或或嘧嘧啶啶嘧嘧啶啶)或或颠颠换换(transversion，嘌嘌呤呤嘧嘧啶啶)所所引引起起，也也可可由由碱碱基基的的插插入入或或缺失所致但通常所说的缺失所致但通常所说的SNP并不包括后两种情况并不包括后两种情况第六页，共一百零一页28.04.20226单核苷酸多态性单核苷酸多态性o理论上，理论上，SNPs可以分二、三和四等位基因，但人类一般为二等可以分二、三和四等位基因，但人类一般为二等位基因（位基因（biallelic）二等位基因有）二等位基因有4种不同类型，包括种不同类型，包括1种转种转换换CT(GA)和和3种颠换种颠换CA(GT)、CG(GC)、TA(AT)四种四种SNPs类型在人类中的发生频率不同，最常见的为类型在人类中的发生频率不同，最常见的为CT(GA)转换，约占转换，约占2/3，其它，其它3种类型发生的频率相同之所以种类型发生的频率相同之所以转换几率高，可能是因为转换几率高，可能是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。

发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶第七页，共一百零一页28.04.20227单核苷酸多态性单核苷酸多态性Example of an SNP comprising a GA substitutionElectropherograms produced by fluorescence-based sequencing using an ABI 3700 showing the genomic DNA from an individual homozygous for G at the site of the SNP (a) and an individual homozygous for A (b). The base substitution is denoted by an arrow.第八页，共一百零一页28.04.20228单核苷酸多态性单核苷酸多态性o人类基因组中大约估计每个基因有人类基因组中大约估计每个基因有2个常见的错义突变个常见的错义突变o在公共数据库中至少有在公共数据库中至少有500万个万个SNPso仅有少量（可能为仅有少量（可能为50,000250,000）SNPs在一定程度上（小到中等度）能在一定程度上（小到中等度）能反映与疾病发生危险相关的表型。

反映与疾病发生危险相关的表型o根根据据SNP在在基基因因中中的的位位置置，可可分分为为基基因因编编码码区区SNPs（Coding-regionSNPs，cSNPs）、基基因因周周边边SNPs（PerigenicSNPs，pSNPs）以以及及基基因因间间SNPs（IntergenicSNPs，iSNPs）等三类oSNPs在在基基因因组组中中的的分分布布十十分分广广泛泛，但但不不同同的的区区域域出出现现的的频频率率不不同同人人类单碱基等位基因十分稳定类单碱基等位基因十分稳定o人类人类SNPs大部分大部分(85%)是共有的是共有的第九页，共一百零一页28.04.20229单核苷酸多态性单核苷酸多态性63%Intronic（内含子）（内含子）24%Locusregion（基因座区）（基因座区）11%Untranslatedregion（非翻译区）（非翻译区）1%Nonsynonymous（nsSNPs，错义，错义SNPs）1%Synonymous（同义（同义SNPs）1%Splicesite（剪接位点）（剪接位点） 1, increased riskOR 1, protective effectQuestionnaire dataBiomarker assays第四十三页，共一百零一页。

28.04.202243研究设计和统计分析研究设计和统计分析以基于医院的肿瘤病例以基于医院的肿瘤病例对照研究为例对照研究为例o病例：病人应为新诊断、病理学确诊；未经放疗或化疗；无肿瘤病史；无病例：病人应为新诊断、病理学确诊；未经放疗或化疗；无肿瘤病史；无输血史输血史o对照：无肿瘤者，可从医疗或保健机构中招募的，与病例无生物学上相关对照：无肿瘤者，可从医疗或保健机构中招募的，与病例无生物学上相关的医疗求助者或病人陪伴着病例应与对照在年龄、性别、种族和吸烟状的医疗求助者或病人陪伴着病例应与对照在年龄、性别、种族和吸烟状况上在频率上相匹配或采用个体匹配况上在频率上相匹配或采用个体匹配o正式的知情同意书、流行病学调查表和血液采集正式的知情同意书、流行病学调查表和血液采集o统计分析：采用统计分析：采用t检验、方差检验和多因素检验、方差检验和多因素logistic回归分析等回归分析等第四十四页，共一百零一页28.04.202244研究设计和统计分析研究设计和统计分析o选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病的结局，从而判断该因素与选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病的结局，从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联大小的研究方法。

发病或死亡有无关联及关联大小的研究方法o特点特点n属于观察法，需设立对照组由属于观察法，需设立对照组由“因因”及及“果果”，时序合理，检验暴露因素与疾病的因果联系，时序合理，检验暴露因素与疾病的因果联系科学性强科学性强n最大优点是可以获取相对真实而可靠的资料但是如果需要观察大量人群，则花费太大最大优点是可以获取相对真实而可靠的资料但是如果需要观察大量人群，则花费太大n如果疾病的潜伏期很长，则需要观察的时间很长这些都会影响其可行性如果疾病的潜伏期很长，则需要观察的时间很长这些都会影响其可行性o用途用途n检验病因假设：验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率的影响，也可同时观察某种暴露检验病因假设：验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率的影响，也可同时观察某种暴露因素对人群健康的系统影响因素对人群健康的系统影响n描述疾病的自然史：疾病的自然发展过程，包括疾病的起病（病理发生期）、潜伏期描述疾病的自然史：疾病的自然发展过程，包括疾病的起病（病理发生期）、潜伏期(隐隐伏期伏期)、临床前期、临床期到结局的全过程临床前期、临床期到结局的全过程前瞻性队列（或群组）研究（Cohort Study)第四十五页，共一百零一页。

28.04.202245Susceptibility:Susceptibility:Diet,Diet, Metabolism, Metabolism,DNA damage & RepairDNA damage & RepairCarcinogenes CancerCancer-freeGenetic predisposition?(遗传易患体质？遗传易患体质？)Biomarkers for prevention and early detection?Cohort Study第四十六页，共一百零一页28.04.202246研究设计和统计分析研究设计和统计分析又称为单纯病例研究（又称为单纯病例研究（caseonlystudy）或病例系列研究（或病例系列研究（caseseriesstudy）病例-病例研究病例研究是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法，该方法仅通过某一是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法，该方法仅通过某一疾病患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应疾病患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应。