磺脲类应用新共识.ppt

磺脲类药物应用新共识新共识中日友好医院内分泌科 杨文英磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现 发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应 在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应 1942年 Jambon1955年Fanke和Fuchs1955—1966年 第一代磺脲降糖药 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后 第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年 新一代磺脲药物（格列美脲）国内常用的各种磺脲药物的药理特点药名每日剂量 (mg)服药次数 (次/日)达峰时间 (hr)半衰期 (hr)作用时间 (hr)代谢/排泄氯磺丙脲100-50012-73660肾甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/肾格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/肾格列吡嗪 控释片5-2016-12724肝/肾格列喹酮15-1801-3 1-28肝格列齐特40-3201-2 10-1210-24肝/肾格列美脲1-815-916-24肝/肾氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪 控释片格列喹酮格列齐特药名每日剂量 (mg)服药次数(次 /日)达峰时间 (hr)半衰期 (hr)作用时间代谢/排泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24肾肝肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝(hr)磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 胰腺内作用机制 胰外作用机制 KATP的结构KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功 能单位，即（SURx/Kir6. x）×4 胰岛素促分泌剂 --化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir 6.2Kir 6.2Kir 6.2Kir 6.2BBBAshcroft FM Diabetologia 1999电压依赖的 Ca2+ 通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻 断KATP通道-40 mV胰岛素释放胰腺 细胞磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式Ref. Diabetes 2002, 51: S33– S36不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利 用 10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用 ，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例 ，说明磺脲药物的胰外作用机制 胰外作用机制 格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使 （胰腺切除）狗的血糖降低 大量研究报道：格列美脲在离体培养的脂肪细胞和 （肌肉） 中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用 胰外作用机制细胞内特异的蛋白磷酸化酶激活 促进GLU4/1 转位激活糖原合成酶激酶－3的活性 促进外周组织的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用机制对GLUT4转位/去磷酸化的作用 (离体大鼠心肌脂肪细胞)胰外作用机制格列美脲磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量 依赖性FPG250mg/dl,或FPG下降<20mg/dl） 磺脲药物继发性失效 – 有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失 磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物胰岛素+胰岛素增敏剂磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类 （格列吡嗪、格列喹酮 ）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物 （格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特） 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容体重增加 - 恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，血小板减少，皮疹等 - 最常见- 格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其它二代磺脲药物低 其它少见的不良反应低血糖反应低 血 糖 反 应 诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用 长效磺脲类制剂低血糖反应格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列美脲较严重轻较严重轻磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容SUR1/Kir 6.2 胰岛β细胞SUR2A/Kir 6.2 心脏SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.KATP 通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细 胞刺激状态血糖浓度增加 时关闭缺血和缺氧状 态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状 态下开放缺 血 预 适 应 现 象心外膜上一根动脉的长时间堵塞 造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后 的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血 预适应现象） 梗塞前心绞痛研究Iwasaki et al.; Chest 94 Anzal et al.; Am J Cardiol 94Ottani et al.; Circulation 95Kloner et al.; Circulation 95Nakagawa et al; JACC 95 Anzal et al JACC 95保护左心室功能心梗面积的减少改善临床终点和短期预后限制心梗面积及较好的临床后果减少心梗面积改善临床终点和短期预后较好临床终点减少心梗面积改善临床终点和短期预后TIMI 4: 任何心绞痛的历史 －Kloner et al Circulation 1995024681012院内 严重 死亡无心绞痛心绞痛百分比％P=0.03P=0.006P=0.004死亡 CHF/休克 严重 CHF/休克磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(on SUR) IC50氯茴苯酸 格列本脲 格列美脲 瑞易宁 （格列吡 嗪控释片）260 nM 3 nM 3nM 98nMSUR1SUR2A480 nM 27 nM 3nM 无效From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol 293:444-452.020406080100IA/AAR空白对照(N=8)赋形剂 (N=9)赋形剂+ IPC (N=9)格列吡嗪+ IPC (N=9)格列吡嗪 (N=8)瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响： – 梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例NSNS磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新 共 识 内 容所有2型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效可与胰岛素/双胍/胰岛素增敏剂联合使用磺脲类药物可作为一线用药磺脲类药物可与多种降糖药联合用药磺脲类药物可作为非超重/肥胖2型糖尿病患者的一线用药有关SUR亚型与心肌缺血预适应的研究结果 对于新诊断的2型糖尿病或不伴明确大血管疾病的2型糖尿病 ，所有磺脲药物均可使用 对慢性冠心病的2型糖尿病患者最好选用高选择性的磺脲药物 （如 格列吡嗪控释片）对急性心肌梗塞、血管成型术后急性缺血期的糖尿病患者暂 停使用磺脲药物，换用胰岛素治疗，以避免潜在的心血管不 良事件发生 谢谢！。