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浅析哮喘发病的可能机制创智医学论文发表网www.iyixuG摘要：哮喘患者的气道炎症由多重因索导致，中性粒细胞在哮喘发病中发挥着重要的作用 非变应性哮喘与变应性哮喘在发病机制上存在着明显差异非变应性哮喘多为病毒或细菌诱 发，非变应性哮喘气道炎症主要由中性粒细胞介导的非免疫反应，在IL・8等嗜中性粒细胞 趋化因子的作用下，中性粒细胞趋化至炎症部位并激活、脱颗粒，加重气道炎症和气道高反 应性关键词：哮喘；支气管；中性粒细胞；气道；基底膜哮喘是一种特应性气道炎症性疾病，包括对变应原产生循环特异性IgE抗体，嗜酸粒细 胞、Th2型细胞气道粘膜浸润，临床表现为气道高反应性和可逆性气流受限在许多文献中, 哮喘气道炎症乂称为“ EosinoPhilc inflammation^o嗜酸粒细胞被认为是哮喘中最重要的效 应细胞，这一点与哮喘的“变应性”的特点是一致的，故称变应性哮喘(allergic asthma)o 但是，越来越多的证据表明其他的炎症机制参与了哮喘气道高反应和气流受限的发生 Pearce等系统总结巧项1980年以前MEDLINE中有关哮喘和过敏关系的研究，其中哮喘患 者超过2500例，结果显示只有人约不到50%的哮喘是与变态反应有关。

有相当部分的哮喘 实际上与中性粒细胞性气道炎症有关，这些哮喘无变态反应特征，其炎症与呼吸道的细菌、 病毒感染和空气污染关系更为密切，称为非变应性哮喘(nonallergicasthma)o也有人根据气道 炎症反应将哮喘分为两种亚型，即嗜酸粒细胞性哮喘和中性粒细胞性哮喘一、关于哮喘中性粒细胞增高至少会发生的情况：1. 重症或难治性哮喘从十多年前应用诱导痰和(或)支气管肺泡灌洗技术來分析哮喘气道炎症的性质以來，已 发现相当一部分哮喘的病理与典型哮喘不一致，特别是重症哮喘在重症哮喘的患者中观察 到患者虽然不伴嗜酸粒细胞性炎症，病人仍然出现哮喘恶化欧洲哮喘协作组的一项大样本 的横向研究显示重度哮喘患者中性粒细胞持续增多，中性粒细胞炎症可导致哮喘恶化，重度 哮喘存在以中性粒细胞为主的气道炎症Gibson等对56例持续性哮喘和6例健康对照的研 究发现，持续性哮喘的气道炎症分两个类型：41%的患者气道炎症以嗜酸性粒细胞为主，59% 则以非嗜酸性粒细胞为主因此，重症哮喘可分为两种不同的病理类型:一种以嗜酸性粒细 胞占优，另一种以中性粒细胞占优它们各白有着不同的结构、生理及临床特征许多研究 显示，在重度哮喘或哮喘急性发作中，中性粒细胞比嗜酸性粒细胞表现出更为重要的作用。

与重度哮喘气道中性粒细胞增多相-致，有研究表明重度哮喘患者痰液和中性粒细胞活化因 子及中性粒细胞分泌的多种酶亦相应增髙，表明重度哮喘患者中性粒细胞处于活化状态2. 职业性哮喘职业性哮喘(occuPationalastbma, OA)在特定职业、特定环境常见，多数发生于农民和 农业相关职业及工作中较多悬浮微生物的环境Leign等报道，接触谷屑、金属工作液导致 的职业性哮喘患者的痰中，嗜中性粒细胞浸润明显50%职业性哮喘为非嗜酸性粒细胞性哮 喘 o 3. 部分哮喘患者，特别是女性非过敏性哮喘一•开始气道炎症就表现以中性粒细胞浸润为 丄，而嗜酸粒细胞数正常，对吸入性糖皮质激索效果差;哮喘儿童及反复发作性喘息的婴幼 儿亦存在以中性粒细胞浸润为主的气道炎症4. ChalmerS 研究提出，吸烟与非吸烟的哮喘患者气道炎症有所不同，前者以中J性粒 细胞浸润为主，后者以EOS浸润为主吸烟的哮喘患者则表现为痰的相对及绝对中性粒细 胞计数明显增高、白细胞总数增多、中性粒细胞趋化因子IL・8水平增高Chaudh丽等发现 接触香烟烟雾越多的哮喘患者痰的IL・8水平以及中性粒细胞白分比越高，而FEVI占预计值 %则越低。

二.非变应性哮喘的发病机制非变应性哮喘多为病毒或细菌诱发，如衣原体、肺炎支原体、霉菌等接触内毒素、强 烈烟和生理情绪改变，胃食道反流等均可诱发细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁的特有结构, 杲一种强促炎物质，普遍存在于环境中，吸入一定量内毒素就会激活PMN诱发呼吸道炎性 反应吸入细菌内毒素引起的哮喘是通过非过敏性机制，内毒素激活巨噬细胞，单核细胞释 放炎前物质包括IFN — Q、IL - 1> IL-83 IL-8是中性片细胞趋化因子，单核细胞一纤维母 细胞均分泌IL-8, IL-8激活中性片细胞使其脱颗粒，禅放组胺，激活嗜碱细胞，群放白三 烯和呼吸爆破细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是内毒素的衍生物，有研究对15例健 康人每周了盐水溶液或不同质量浓度（0.5、5.0、50.0, g/m3）的LPS吸入刺激，结果发现LPS 引起全身反应的程度、血清PMN、LPS凝结蛋白质（LBP）的升高、FEVI的降低均与过敏体 质呈负相关病毒感染也是引发非过敏性哮喘的致病因素，病毒进入气道厉引起强烈的细胞 因子反应，激发IL4分泌增加，IL・8促进中性白细胞流入气道内，IL・8浓度与气道内中性 白细胞量成正比，其他介质IL 一 1、IL 一 6、IFN — Q等促使中性白细胞聚集，引起支气 管狭窄、粘液分泌增加、气道平滑肌反应增强。

在EGEA研究，中，发现寒冷、气候变化、情绪改变、吸烟、空气污染为非变应性哮 喘的诱发因素与变应性哮喘比较，非变应性哮喘纽•更易同时合并有昂息肉病史、对阿司匹 林不耐受三冲性粒细胞引发哮喘可能机制中性粒细胞可产生氧白由基、IL・8和中性粒细胞弹性蛋H酶NE等，使气道反应性增高, 炎性细胞浸润，气道分泌增加，并可产生TGF-P导致气道重构激活的小性粒细胞通过呼 吸爆发产生大量氧白由基，氧白由基可介导生物膜脂质的过氧化作用，导致气道上皮损伤 中性粒细胞可产生中性粒细胞蛋白酶，其中尤其重要的是中性粒细胞弹性蛋白酶，这些酶类 是重要的气道内杯状细胞和粘膜下腺体细胞的粘液索促分泌索中性粒细胞可能是急性重症 哮喘粘液分泌亢进的效应细胞中性粒细胞弹性蛋H酶是一•种丝氨酸蛋白酶，可破坏人部分 细胞外基质分子，降解基底膜，导致肺组织损伤中性粒细胞弹性蛋白酶还可以促进中性粒 细胞募集并使中性粒细胞积聚部位的炎症持续存亦Wrenzel研究发现在巫度哮喘患者的气 道上皮下基底膜基质金属蛋门酶(matrix metalloproteinases)MMP-9明显升自;且粘膜下层的 中性粒细胞的数目也相应增髙，MMP-9与哮喘的严重程度有关，气道上皮下基底膜中 MMP-9增多的哮喘患者肺功能明显降低。

IL-8 乂名中性粒细胞趋化因子，是含72个氨基酸残基的多肤分子，其C端(Lys54〜C端) 是结合毛细血管后静脉内皮细胞表面聚葡糖胺的结合位点，这种结合可促进在血管表面滚动 的白细胞粘附于内皮细胞，并进一步穿过血管许多研究显示，在哮喘患者中IL必与中性 粒细胞呈正相关张洪波等将12例患者分为缓解期和急性发作期(除外感染因索)，诱导痰 IL・8水平与中性粒细胞百分比呈正相关(匸0.838, PvO.Ol),即诱导痰IL诣水平越高，诱导痰 中性粒细胞比例越高Park等认为，在谷物粉尘引发的哮喘中，IL・8引起中性粒细胞浸润 的机制可能是上皮细胞受粉尘刺激，释放IL・&与相应受体结合，发挥趋化炎症细胞的作用, 使中性粒细胞游走至气道内并被激活，释放氧白由基、过氧阴离子及包括IL・8在内的多种 炎性因子，产生气道内炎症反应和气道高反应性，从而导致哮喘的发作1L送通过诱导中性 粒细胞迁移和活化，持续吸引中性粒细胞至炎症部位，从而使过景的中性粒细胞进入肺泡腔, 引起肺实质细胞损伤，肺间质结构破坏以及气道损伤IL・8同时还吸引嗜酸性、嗜碱粒细胞 及淋巴细胞向炎症部位聚集，并使这些细胞释放LTC4、PAF、主碱蛋白、ECP等炎症介质, 参与气道炎症过程，并形成周而复使的持续炎症反应，对哮喘发展起重要作用。

中性粒细胞可合成多种花生四烯酸代谢产物，较重要有白三烯B4等物质，创门趋化炎 症细胞，并引起血管扩张、通透性增加，同时可致支气管痉挛MPO是一•种存在于中性粒 细胞溶酶体内的血红索蛋H，在生理状态下催化次氯酸产生而参与机体的抗微生物活性，其 产生过景可造成气道组织损伤Bradley 研究表明，MPO水平与中性粒细胞数存在极显著 相关性，测定MPO水平可估价中性粒细胞活化后参与的炎症反应另外，中性粒细胞的 MPO及弹性蛋白酶释放能诱导气道上皮细胞IL・8基因表达，引起IL・8分泌，这种恶性循环 可增强炎症反应，导致气道慢性炎症和持续损伤四.IgE和非变应性哮喘IgE是引起支气管哮喘发病的关键环节，血清IgE水平增高是特应症和支气管哮喘的重 要特征IgE作为气道过敏性炎症关键触发因素的概念已被广泛接受IgE受体按亲和力高 低分为两种类型，高亲和力受体(FcRI)和低亲和力受体(FcRII)o在经典速发相超敏反应 中，变应原通过高亲和性IgE受体(FcRI)作用于肥人细胞并诱导血管活性介质释放、细胞 因子转录及询列腺素、白三烯合成，致使气道急性阻塞及一秒钟用力呼气容积下降・哮喘患 者的慢性气道阻塞症状多与持续迟发相反应有关。

因此，阻断IgE介导的炎症反应是治疗哮 喘的重要途径IgE不仅仅针对外源性抗原(如花粉),IgE亦针对内源性抗原，如金葡菌的 内毒素Marc Humbert等认为，尽管非变应性哮喘与变应性哮喘临床特征有明显区别，外 周血中变应性哮喘的IgE明显升高，但支气管粘膜活检表明，非变应性哮喘与变应性哮喘… 样，都出现IgE受体(FcRI)的上调，即两者有类似的免疫学特征.目前询无直接证据表明, 非过敏性哮喘患者IgE在支气管粘月莫内表达增加，但很有可能，IgE无论在过敏性或非过敏 性哮喘中有着重要的角色哮喘患者的气道炎症市多重因索导致，典型的嗜酸粒细胞性气道炎症仅存在于不足半数 的哮喘患者当中;中性粒细胞在哮喘发病中发挥着重要的作用，在IL-8等嗜中性粒细胞趋化 因子的作用下，中性粒细胞趋化至炎症部位并激活、脱颗粒，释放MPO等代谢产物，加重 气道炎症和气道髙反应性，引起气道平滑肌痉挛，在很人程度上影响哮喘患者的临床预后 变应性哮喘与非变应J性哮喘在发病机制上存在着明显差异变应性哮喘气道炎症主要嗜酸 粒细胞介导的免疫反应，非变应性哮喘气道炎症主要由中性粒细胞介导的非免疫反应针对 气道炎症的差异，采取个性化的治疗方案，才能取得最佳的疗效。

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