纯化水系统检查指南(fda).doc

纯化水系统检查指南提示：该文献参考研究者及其它FDA人员的资料，它不属于FDA且未授予个人任何专利该指南主要从微生物的影响来评价用于药品和药物生产的高纯化水系统，并评论了不同型号系统的设计及这些产品的一些问题，和其它指南相同，该指南只对高纯化水系统的评估起指导作用但并不包括全部指标另外可参考药物质量控制实验室的微生物检查指南（May，1993）1．系统设计在设计一个系统时最初首先要考虑的是生产的产品类型对注射用药物来说，由于涉及到热源质，所以得用注射用水产品制剂、最后的组分洗涤及生产中所用仪器的洗涤都要用到注射用水USP中规定的生产注射用水方法只有蒸馏法和反渗透（逆向渗透）法但是，在大量制药工业，生物技术工业及一些国外公司中，都用超滤法将用于注射给药的药物中的内毒素减到最少在一些眼药产品（如眼药水）及一些吸入产品（如吸入用的消毒水）中，由于有热原质规格，所以在其制剂中要用注射用水但是，大部分吸入及眼科产品的制剂都使用纯化水，纯化水还用于局部用药、化妆品及口服产品设计一个系统其次要考虑的是系统温度温度在65 - 80oC的系统被认为可自我消毒虽然对一个公司来说其它系统更便宜一些，但维护费，试验和潜在问题会比省下来的能量价值更高。

系统是循环还是单向也是设计系统时所要考虑的重点之一显然，让水持续流动是污染很少的方法，一个单向水系统基本上是“死角”("dead-leg")最后的也是最需要考虑的一点是风险评估或所期望的质量水平应该认识到不同产品需要不同质量的水注射用药需要无内毒素的高纯水，局部用药和口服用药所需水没有内毒素的要求，纯度要求稍低即使局部用药和口服用药也由于各种因素影响要用不同质量的水比如，在抗酸剂中防腐剂起一定作用，所以得更严格规定其微生物指标质量控制部门应该用系统中的水评估每步的产品生产并根据对微生物最敏感的产品确定微生物限值对于敏感的药品，在系统中水作用限制严的情况下，厂商可在生产过程中加一步除微生物操作2．系统确认高纯化水系统的验证基本上参考《注射用药协会技术报告》第四章“注射用纯化水系统验证的设计观念”绪论提供指导并陈述：“验证经常会使一种方法的使用陷入挑战在这里，不需要把微生物介入整个体系,因此，重点放在特殊检查点微生物质量和检测设备装置的定期测试上，在测试过程中，确保总的系统运作正常并持续完成预定任务在一篇验证报告的评论中或在一个高纯化水系统的验证中，应该考虑几方面影响文件应包括对系统的描述及一张照片。

画面应显示出系统中水从进入到使用处的所有装置，也应标明所有的取样点及其名称如果一个系统没有图片，通常会被认为不具备该条件，会认为如果图片都没有，那么怎么进行系统验证呢？质量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取样呢？所观察的那些没有图片的设施中存在严重问题每年的图片应该和实际系统相匹配，以确保其精确性、察觉未报告的变化并确定系统的报告变化确定所有的装置和管道都正确安装并按指定要求工作后，水系统验证的第一阶段就可以开始了在此期间可逐步显示其运作参数、清洁处理程序和频率在净化过程中每步净化后都要取样并在每个使用点取样，取2-4周取样点的取样程序应该反映出水是怎么抽取出来的，比如，如果软管通常和样品相联系，样品应该从软管末端抽取如果标准操作程序（SOP）要求从那取样点用水之前要先冲洗线，则样品应在冲洗后取在2-4周的末期公司应该已经形成其水系统操作的标准操作程序系统验证的第二阶段是证明当按SOPs.操作时系统能持续生产出所需质量的水取样和取样周期与第一阶段的一样该阶段末期的数据应该证明系统能持续生产出所需质量的水第三阶段的验证是设计证明当按SOPs.操作时系统在很长时期内能持续生产出所需质量的水。

所给水质量的任何变化都会影响操作且在最后验证阶段的水质将被挑出取样按照常规程序和频率进行注射系统所用水应每天从每个最小使用点取样，并每周测试所有使用点当公司有一整年有价值的数据时，水系统的验证就完成了虽然以上的验证方法不是水系统验证的唯一方法，但它包含了一个水系统验证所需的要素首先，必须有支持SOPs.的数据；其次，必须有证明SOPs.是合理的且系统能持续生产出符合要求的水的数据最后，必须有数据证明给水时的季节变化不会影响系统运转和水质验证的最后部分是数据的编辑和报告的最后结论最后的验证报告必须由能对水系统运转和质量担保的人签名发生的典型问题是在排水后未经消毒的空气残留在系统管道中使得排污程序操作失败在一个系统中（如Figure 1所示），当冲洗密封圈或者软管连接，并在操作最后把水排尽时，会出现一个常见问题在排水后，阀（系统的第二个开关）是关着的如果启动或者第二天循环系统中的第一个操作阀门开着，那么排水后残存在管道中的未经消毒的空气会污染系统解决该问题的方法是规定操作程序，规定使用时开第一阀冲洗管道之前先打开第二阀高纯化水系统验证所需考虑的另外一个主要问题是验收标准经过一段时期贯穿系统的一致结果组成基本要素。

3．微生物限度注射系统用水对于注射用水来说，微生物指标要求本质上无菌由于经常在非无菌区进行取样操作，偶尔会产生一些误差中介政策是可接受作用限度为每100ml少于10 CFU（菌落形成单位）应没有水的限度超过限度，所有的限度是作用限度当超过作用限度时，公司必须调查问题原因并改正问题，评估该微生物污染对用该水生产的产品的影响并证明他们的研究结果关于样品大小，100-300ml是注射用水取样首选的样品体积不可少于100mlWFI最关注的是内毒素，因为WFI可以通过LAL内毒素测试，但是仍不能通过以上的微生物作用限度，对WFI系统来说监控内毒素和微生物很重要纯化水系统对纯化水系统来说，微生物规定不是很清晰参照联邦环境保护机构对饮用水的规定制定的USP XXII规范被认为是最低限度一些人尝试为纯化水建立有意义的微生物规范CFTA提议每毫升不超过500有机物USP XXII有一个每毫升不超过100有机物的指导方针虽然有关于微生物的讨论，但除了EPA标准外并未建立任何规范中介方针是任何纯化水系统的作用限度超过100CPU/ml即为不合格建立任何作用限度或水平的目的是确保水系统的控制建立任何作用限度都要依靠所有纯化水系统，并进一步处理最后的产品和它的使用。

例如，经冷冻处理用来生产药品的纯化水应该是无有害有机体的有害有机体定义为在指导下用药时会导致感染的任何有机体或在药品生产过程中能繁殖的的任何有机体如药物质量控制实验室的微生物检查指导所指出的那样，特殊的污染物通常比数量多少更重要水系统中存在的有机体可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上吸附在壁上的就是我们所知道的生物被膜，可持续脱落有机体从而，在一个系统中污染分布就不均匀，一次取样不能真实反映系统的污染类型和水平在一个样品中10CFU/ml的量和在后来样品中100或1000CFU/ml的量将是不切实际的因而，在设立生产不消毒产品时所用的高纯化水系统所允许的污染标准时，需要知道产品的使用，处方（防腐系统）和生产过程比如，抗酸剂没有一个有效的防腐系统，要求作用限度最大为100 CFU/mLUSP在他们的不消毒产品的微生物特征专论中给出一些指导，它指出“在不消毒药品中微生物的重要性评估要联系产品的使用，产品的性质和对使用者的内在危害在一些特殊专论中提出的问题不仅仅是指有机体，还指出每家厂商应该评估他们的产品，制造方式，并在用该水生产的风险最大的产品基础上，给水系统建立可行的不超过最大作用限度的污染作用限度。

4.注射系统用水在注射系统用水的评价和评估中，有几项涉及大多数蒸馏设备厂商所推荐的水预处理方式并明确规定所需的单位原水在系统中，由于季节变化和其它制药设备控制等客观因素的影响，水质会产生变化比如：在春季（至少在N.E.时），大家知道有害有机体繁殖很快同时，新的建筑或烧火会导致水资源的损耗，从而导致污染严重的水以不同形式流入一个好的水系统应能在极端情况下保持正常运转，显然，唯一的办法是定期监测原水质量如果水取自市立水系统，那么市政当局的报告可以在内部测试场所使用5．蒸馏器Figures 3-5是WFI系统的一个典型基本图表大多数新系统使用多效蒸馏在一些设施中，有内毒素污染的根据在一个系统中出现由于给水阀故障和在蒸馏器控制不当导致蒸馏水中携带有原水的小液滴Figure 3 Figure 4 Figure 5.在另一系统中有内毒素问题，据说启动时冷凝器中有将近50升WFI由于水在冷凝器中可能会放好几天（例如，整个周末），这被认为是使内毒素水平超标的原因更普遍的是不能充分处理原水以降低内毒素水平许多蒸馏器制造者将只保证降低2.5至3 log的内毒素因此，在系统中给水量有时会高达250EU/ml（EU是能量单位），蒸馏物（WFI）中内毒素水平偶尔会不合格也不足为奇。

比如，最近的几种新蒸馏器，包括两种多重功效的，都不时被发现产出的WFI水平大于25 EU/ml蒸馏的预处理系统只包括去离子系统，没有UF，RO或蒸馏一个公司除非有一个令人满意的预处理系统，否则他们很难证明系统是有效的以上用蒸馏器来生产WFI所存在问题的例子，指出了设备的维护问题或系统的不正确操作问题，标志着系统没有经过合理验证或者最初的验证不再有效如果你发现此类问题，应该仔细查看系统设计，看系统是否有任何变化，看验证报告和程序测试数据以确定系统是否在控制状态下运行典型的一个例子，电导仪用来监控化学制品质量，但对于微生物质量控制却没有什么意义Figures 3-5也展示了每个装置间的小龙头或小取样口，比如蒸馏后的和装箱前的这些是系统中隔离主要装置的设备仪器条件和可能会发生的任何问题的调查是必需的6．热交换器蒸馏器的一个主要组成部分是热交换器由于蒸馏水和去离子水的离子性质相似，所以可用电导仪来监控微生物质量为了阻止热交换器渗漏时会污染原水和蒸馏水，应使用正电压，比如在蒸发浓缩或双向管设计中主题为“避免污染的散热器”的一个FDA检查技术指南，讨论了热交换器的设计和潜在问题指南指出有两种方法可以防止渗漏污染。

一种是不断测量微压以确保在干净液体流动的那边电压较高另一种方法是利用热交换器中的双向管类型在一些系统中，热交换器用来在使用点冷却水对大部分零件来说，不用时冷却水不流经这些零件在少数情况下，排水后管道中形成小孔（在冷却水那边），并不再使用这就决定了有少量湿气残留在管道中，当和空气结合后会腐蚀在冷却水那边的不锈钢管因此，建议在不用热交换器时，不要排干冷却水7．贮罐在热系统中，通常靠给带盖的贮罐加热或路中在一个隔热贮罐前放一个热交换器来维持温度贮罐中最有争论的一个组分是排气过滤器，都认为应该对该过滤器安排完整的测试以确保其完整无损典型的，现在的过滤器都加了护封以防止冷凝水阻塞过滤器过滤水如果过滤器被阻塞，可能会导致过滤器破裂或贮罐崩溃有好几种方法可以完整测试过滤器因此，过滤器在贮罐中的位置应该容易接近正因为WFI系统相对较新并采用蒸馏法，它并不是完全没问题的在一种注射用药物生产的检查中，观测了1984年制造的一个系统，如Figure 6所示虽然在最初评估时显得有点复杂，后来发现其实相对比较容易Figure 7是一示意性系统厂商的检查结果报告包括，“注射用水系统的运行程序不能定期的完成冲洗和排水。

系统也是敞开在空气和室内环境中的组合设备包括未密封的，敞开的带盖贮罐注射用水贮罐也是非密封的并从不进行内毒素的取样由于这些原因和其它评论，公司取消了几个产品并停产了8．泵泵烧坏和零件磨损如果泵是静止的并且不连续运转，则它们的蓄水库可以是储水的静态区域比如，在一个检查中提到，一个公司必须从泵体的最低处安装一条排水沟在他们的系统中不时发现有。