隐蔽分组分配隐藏和盲法的概念 实施与报告.pdf

Chin J Evid-based Med, 2007, Vol.7(3) 222 Methodology 隐蔽分组（分配隐藏）和盲法的概念、实施与报告 吴泰相 刘关键 关键词 隐蔽分组（分配隐藏）；盲法； 实施；报告 作者单位 四川大学华西医院卫生部中国循证医 学中心、Chinese Cochrane Centre、中 国临床试验注册中心、循证医学与临 床流行病学教研室（成都 610041） 第一作者简介 吴泰相，男，副教授，以系统评价和 临床试验注册为主要研究方向 摘 要 “分配隐藏”很容易被误解而被广大临床试验实施者和论文作者所忽略， 尤其是常将“分配隐藏”与盲法混淆分配隐藏实质是产生随机序列者和决定 分配序别者不能参与纳入受试者，也不宜参与以后的试验过程，尤其不能参与 结果的测量本文通过实例介绍了正确的分配隐藏和盲法实施过程最后，还 举例介绍了论文写作中方法学的描述 中国循证医学杂志, 2007, 7(3): 222~225. 1 隐蔽分组（分配隐藏）与盲法的概念 我们主张用隐蔽分组作为allocation concealment 的中文翻译，替代原来的分配隐藏，更加有利于 对allocation concealment的准确理解和在临床试验 中正确实施分组。

隐蔽分组或分配隐藏（allocation concealment或concealed allocation）最早称为盲法分 组（blinded allocation），指分组人员不知道受试 对象的任何情况，避免因各种人为因素影响随机分 组造成选择性偏倚的措施为了避免与实施过程中 的盲法混淆，遂将blinded allocation（盲法分组） 改称allocation concealment或concealed allocation[1] 国内对这个术语的翻译不统一，以分配隐藏、方案 隐藏和随机化隐藏多见，我们认为这个词译为隐蔽 分组更加接近其本来的意思，更有助于对正确实施 allocation concealment的理解 之所以必须实施隐蔽分组是基于这样一种可 能：如果实施分组的人员又同时负责纳入受试对象， 即使随机序列的产生做得很好，在纳入受试对象时很 可能自觉或不自觉地将治疗组的危重患者或剔除或带 倾向性地分到对照组或治疗组，使随机分配形同虚 设，导致治疗结果被夸大，调查显示，不实施或不充 分实施隐蔽分组会夸大结果达42%以上 [2-3] 实施隐蔽分组的关键是随机分组的实施者可为 课题设计者、统计师或药房工作人员，他们不知道 谁将成为受试对象，并且不能参与纳入受试对象； 为了保证试验过程中盲法的有效性，也不宜参加以 后的试验过程[4-5]。

随机对照试验报告统一规范（CONSORT）要 求详细描述隐蔽分组的实施人员和方法，以了解隐 蔽分组的有效性和评估选择性偏倚对结果的影响 但是，迄今国际国内的大多数随机对照试验报告对 隐蔽分组要么不做描述[1-5]，要么描述错误的方法 [5]，最常见的错误是将隐蔽分组与实施过程中的盲 法混淆起来这反映出目前绝大多数临床随机对照 试验论文的作者并不清楚隐蔽分组的准确定义和实 施方法 盲法（blinding）指受试对象、试验实施者和 结果测量者均不知道受试对象分在何组，是一种避 免实施偏倚和测量偏倚的措施 盲法有单盲、双盲和三盲对受试对象、试 验实施者和结果测量者三者之一实施盲法，称为单 盲；对其中两者实施盲法，称为双盲；对3个环节 均实施盲法即为三盲通常采用双盲，如果为主观 性指标，则最重要的环节是对结果测量者和受试对 象实施盲法，对于外科性和针灸类试验，因施术者 无法盲，对受试者和测量者施盲就尤为重要除上 述三盲之外，还可对统计分析人员施盲，即数据揭 盲后，只告诉统计分析人员何组数据为A组，何组 为B组，而不知道何组为治疗组，何组为对照组， 甚至不知道该试验的设计是非劣效检验，或等效检 验，还是优效检验，避免数据分析过程出现人为因 素而影响结果，此为四盲。

在实施隐蔽分组的过程中，通常采用一些适当 措施，以提高试验过程中盲法的可靠性或避免霍- 桑效应，这些措施通常称为“设盲” 隐蔽分组和设盲的过程如下： ⑴ 参加隐蔽分组的人员通常为统计师、试验 中国循证医学杂志 2007年第7卷第3期 223 论 著 方 法 学 研 究 设计者、药剂师，由统计师产生随机序列，和/或 试验设计者决定哪一类随机数字为治疗组，哪一类 为对照组；药剂师负责根据随机数字的序号给装盛 试验药物的包装编号他们均不参加纳入受试对象 和以后的试验过程； ⑵ 编制一张分配序列表，表分3列，第1列为纳 入对象序号，第2列为随机数字，第3列为药物名称 或分组标识，如A药、B药，或1号药、2号药等； ⑶ 第2列中的随机数字可通过查随机数字表或 用计算机软件获得，必须使每个纳入对象的序号与 按此顺序产生的随机数字对应起来，不得改变顺 序；如，10号必须与第10个随机数字对应，16号必 须与第16个随机数字对应； ⑷ 根据随机数字确定组别，如单号数字为A 组，双号数字为B组；或大号数字组为A组，小号 数字组为B组；单双号分组各组人数往往不会相 等，而按大小号分组则可做到各组人数相等； ⑸ 将分配序列表复制3份或4份，设计人、药 房、药厂或产生随机序列的统计师各1份，每份均 需用不透光信封密封并上锁保存；如果采用计算机 电子表格，则计算机必须加密；多人保管分配序列 表的目的是杜绝分配序列被人为修改的可能。

如果 采用中心随机分组，通常由中心工作人员根据 此分配序列表制作的入组序号通知新入组受试对象 的序号，此序号与药物外包装序号相同 ⑹ 采用单模拟或双模拟等措施，能够保证试 验过程中盲法的实施，并且是最有效的施盲措施 模拟是指将对照组中采用的安慰剂处理成与治疗组 药物外观、气味甚至味道相似，难以分别，最常 用的方法是由药厂预先生产没有任何可认出名称或 特点的药物和安慰剂，受试对象、药物分发中心工 作人员和试验人员均不能根据药物外观判断药物种 类例如，一组服用黄连素，另一组服用安慰剂， 则安慰剂外观包括形状、颜色甚至味道都应与黄连 素相似，这种单组模拟安慰剂又称为单模拟；又 如，黄连素与阿莫西林对照，则黄连素组应配与阿 莫西林外观一样的模拟剂，而阿莫西林组应配与黄 连素外观一样的模拟剂；像这种两组互相模拟的试 验，称为双模拟当采用无法通过染色达到外观完 全一致的干预药物时，如中药汤剂、给婴幼儿的流 体食物等，可用不透光的纸将装盛药物的容器遮蔽 起来，或用深色的容器装盛采取单模拟、双模拟 措施后，试验过程中参与各方很难知道各受试对象 分配到了什么组、服用的什么药；药剂师可预先将 药物和模拟剂（安慰剂）按每次剂量和全疗程总剂 量分类装袋或瓶； ⑺ 根据确定好的分组方案在相应药物或模拟 剂的外包装印上观察对象序号。

为避免受试对象或 试验人员猜测而产生霍-桑效应，药物的外包装上 最好只有观察对象序号，如：1、2、3、… 至此， 隐蔽分组和设盲过程完成以上步骤 1、 2、3、4 和 5 是隐蔽分组，6 和 7 是盲法保障措施 在试验实施隐蔽分组过程中，必须注意以下几 点： ⑴ 受试对象入组时，必须按照入组时间的先 后顺序发放相应序号的药物，并且制作1份发放药 物记录表，记录每个受试对象的姓名及其获取的 药物序号，发放药物和记录人员姓名也必须记录在 案，以备试验过程中和结束时核查可能出现问题的 环节 ⑵ 当试验进行过程中出现严重副作用不得不 中止试验，或进行到中途已经出现了预期设计的效 果，可提前结束试验时，需要提前将封存的分配序 列解密，以分析数据，称之为破盲 ⑶ 当试验结束，需要核对每个受试者的号码 和所接受的治疗方案，将封存的分配序列解密，称 为揭盲揭盲时将分配序列号所记录的干预措施与 发放药物记录表核对，按试验组和对照组将结果资 料分类以供分析 ⑷ 无论破盲或揭盲，都需要保管分配序列的3 方或4方持所保管的密封件当面验封后开启，并核 对有无改动 ⑸ 在隐蔽分组和设盲完成后，由药物分发中 心按受试对象入组序列表发放药物，为了提高依从 性，由专人将药物送达受试对象并亲眼看其服下。

⑹ 是否知晓分配序列表是实施盲法的关键， 盲法的实质就是对谁施盲则分配序列表对谁保密 如果只对受试对象实施单盲，则分配序列表不必对 治疗提供人员、 结果测量人员或统计分析人员保密 以针灸与模拟针灸（sham acupuncture）治疗随机 对照试验为例，分配序列表被封存后，当决定受试 对象应采用针灸还是假针灸时，必须将分配序列表 对医师揭盲， 而对受试对象和结果测量者实施双盲 ； ⑺ 如果要实施开放试验，必须等到受试对象 入组完成后才能揭盲 2 关于隐蔽分组和盲法的错误观点和错误 描述 Chin J Evid-based Med, 2007, Vol.7(3) 224 Methodology 有一种观点认为，“如果双盲做得很好，就可 以不做分配隐藏(隐蔽分组)”显然，这是一种完 全错误的说法 以上对隐蔽分组实施过程的描述，就清楚地说 明了单模拟或双模拟和分配序列的保密是盲法保障 措施而不是隐蔽分组措施，是将盲法保障措施加入 隐蔽分组的过程隐蔽分组的作用是避免那种虽然 使用了随机原则，但仍可能由于人为因素影响分组 而产生的选择性偏倚；而盲法是避免受试对象、试 验实施者、结果测量者和资料分析者知道分组情况 后对结果测量和分析产生影响。

完全可能出现隐蔽分组做得很好，而盲法不实 施或实施不好的情况，例如，完成上述隐蔽分组第 1~4步并纳入受试对象后，实行开放试验；或者反 过来，盲法实施做得很好，隐蔽分组可能不做或做 得不好，例如，对受试对象当面实施随机分组，如 当面抽签或抛硬币，受试者很可能会参与意见而影 响随机性，或研究者对受试对象带倾向性地分组， 导致不能充分实施随机；虽然受试对象、治疗措施 提供者或结果测量者并不知道受试对象所在的组究 竟是何组，即双盲甚至三盲做得很好但未实施隐蔽 分组这两个例子说明分组阶段所采用的措施与试 验实施阶段所采取的措施可以分别单独进行，两个 阶段的措施各有其作用和目的，不能互相取代，双 盲做得好不能证明不用做隐蔽分组 对隐蔽分组最常见的错误描述是：“将随机号 （或分配序列号）装入不透光的信封，受试对象依 次（或随机）抽取信封” 由上述隐蔽分组过程可见，受试对象入组时完 全不必采用不透光信封，不透光信封是供封存分配 表用的，纳入受试对象时只要一张完全公开的顺序 表，依次登记受试对象姓名，告诉其入组号码，并 请其每次服药时协助核对药袋号码 3 正确描述随机方法、隐蔽分组和盲法 临床试验论文撰写的原则是让读者清楚了解整 个试验过程；关于随机方法、隐蔽分组和盲法的叙 述应包括谁用什么方法产生的随机序列，谁根据什 么原则确定组别，分配序列表由谁保管，采用什么 措施保密，谁被施盲，如何保证盲法的有效性等。

例：统计师、试验设计者和药剂师参加分组； 统计师用种子数1234在SAS软件上产生包括240个 随机数字的随机序列，试验设计者根据随机号大小 分组，大号为A组，小号为B组，240个随机号被等 分为两组试验药物和安慰剂由药厂专门生产，外 观完全一致，没有任何标识药剂师预先按每次服 用剂量1小袋分装试验药物和安慰剂，将每个受试 对象的全疗程药物装入1个大袋，在大药袋上标上 按随机号所决定的干预措施类别相对应的序号记 录序号、随机号和组别标记的分配表一式三份，分 别由试验设计者、药厂和药房保管试验设计者、 药剂师均不参与试验临床医师负责按纳入标准招 募受试对象，按就诊先后次序顺次分配序列号，受 试对象姓名和序列号均由临床医师记录并保管；护 士负责药物发放并看服，每次服药后均记录备案； 护士负责每天3次测量和记录体温、脉搏、呼吸等 指标，临床医师负责生活质量问卷项目的测量和填 写，实验医学科专人负责生化指标检测，直到试验 完成后揭盲时各参与人员。