非布索坦的合成及制药工艺学结合.ppt

班 级： 08制药（1）班 组 号： 第十组 组 员： 罗 晴 （08313031） 刘 明 （08313030） 李宜超 （08313029）,年产1000Kg非布索坦的工艺流程设计,,第一章 非布索坦（f ebuxostat）概述,为新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究药理作用,药动学,药代学,概述,不良反应,适应证和 用法用量,注意事项,,,,,,,第二章 合成路线及其选择,以对硝基苯腈为原料,以对羟基苯腈为原料,以对羟基苯甲酸甲酯 为原料,路线,,,,第一节 路线,对硝基苯腈(2)与氰化钾反应引入氰基，经醚化后得（4），再与硫代乙酰胺反应得到（5），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解的产物1以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%9）与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)[6]，收率为72%10）经水解、氯代、氨化[7]得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收率为86%。

13）与L awesson试剂反应制得（5）[8]最后，（5）按文献[9]方法制得（1），总收率为35%以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%用硫氢化钠与对羟基苯腈(19)常温下加成得(20)，收率可达90%以上20)再与 2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到(21)以乙腈为溶剂，将(21)与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物(1)总收率约33%[3]对羟基苯腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后(24)在碱性条件下水解得到(1)，总收率为28％[10-11]。

第二节 合成路线选择,【一】 路线一以对硝基苯腈(2)为原料，重复操作时发现存在以下问题： ①首步制备(3)的反应中杂质较多，收率仅20%，未能达到文献报道的80%，且需用到剧毒品氰化钾； ②第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代乙酰胺对(4)中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低 【二】 路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：（1）应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基； （2）应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺但使用的氰化亚铜毒性较大，路线也较长 【三】 路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28％，适于放大生产但是仍存在着如下缺点： （1）、在制备苯硫代酰胺(20)时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法不仅反应时间长、产率低而且对设备有很大的腐蚀性 （2）、将(21)甲酰化制备(22)时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，而乌洛托品易燃，且易造成生产人员皮炎和湿疹四】 路线四是经过优化的路线，有以下优势： （1）采用硫氢化钠与对羟基苯腈(19)常温下加成，避免了硫化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。

（2）2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(20)的制备，使用较廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯，与使用试剂2-溴乙酰乙酸乙酯的收率相当 （3）以乙腈为溶剂，将(21)与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中进行甲酰化反应，因多聚磷酸过于黏稠以至于反应时很难搅拌的困难，收率可达95%以上 （4）该路线反应条件温和、操作简便、三废少，总收率约33%；同路线二和三收率相当，但成本减少，有利于工业化生产综合考虑以上优缺点选择路线四进行扩大生产第三节 生产工艺过程,3·1 对羟基硫代苯甲酰胺(3)的合成 对羟基苯腈和DMF搅拌下混合，再加入质量分数为70%的硫氢化钠、六水合氯化镁，于80℃反应24 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比2:1)确定反应完毕搅拌下倒入水中，冰水冷至8℃，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，干燥，得咖啡色固体，收率95%，mp 201.0~202.0℃ 3·2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的合成 4-羟基硫代苯甲酰胺的乙醇溶液搅拌加热回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，滴完后继续回流4 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比2:1)确定反应完全。

冷却后抽滤，60℃干燥，得淡土黄色固体，收率80%，mp 210.0~211.0℃ 3·3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5)的合成 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯及适量乙腈搅拌混合，加入无水氯化镁，分批加入多聚甲醛，滴加三乙胺，加热至回流,反应6 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比2:1)确定反应接近完全稍冷后倒入适量水中猝灭反应，稀盐酸调pH为5.0~6.0，加入大量水，冷却析出产物，过滤，得黄色固体，干燥后得粗品，收率95%可直接用于下一步反应3·4 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(6)的合成 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、碳酸钾、催化量碘化钾和DMF搅拌混合，滴加异丁基溴，加热至70℃，反应8 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比3:1)确定反应完全冷却后倒入五倍量水中，析出固体，抽滤，滤饼水洗，60℃干燥，得黄色固体，粗品收率72% 不经纯化直接用于下一步反应 3·5 2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(7)的合成 2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、盐酸羟胺、二水甲酸钠和甲酸，搅拌加热至回流，反应5 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比3:1)确定反应完全。

冷却，抽滤，水洗至中性，60℃干燥，得类白色固体，收率80%，mp174~175℃ 3·6 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1)的合成 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯及适量乙醇搅拌至全溶，再滴加氢氧化钠溶液，加热回流反应1 h减压蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯，搅拌，以1 mol·L-1盐酸调pH为2.0~3.0，减压蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品经甲醇重结晶得目标物，收率80%，mp 209.2 ~ 209.4℃第三章 工艺流程框图,,,,,第四章 物料衡算和能量衡算,第一节 总物料衡算,,,分子量：（2） （3） （4） （5） （6） （7） （1） 119.12 153.2 311.34 339.34 395.46 392.47 364.41 物料量： X2 X3 X4 X5 X6 X7 1000kg,2,50%,84%,81.8%,解得 对羟基苯腈总投量： X2=1317.7 kg. 对羟基硫代苯甲酰胺： X3=1610.0 kg. 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯： X4=2617.6 kg. 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯： X5=2710.4 kg. 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯:X6=1579.3 kg. 2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 ： X7=1316.6 kg.,95%,80%,95%,中间体物性表,总物料衡算表,第二节 车间物料和能量衡算,由于设备操作方式为间歇操作，故以每批操作为基准。

每批操作时间 每年生产批数 每批操作原料投料量 以下物料衡算和能量衡算以第一步反应计算 对羟基苯腈投料量 W2=896.4Kg 折合98%的对羟基苯腈的量为 理论投料量 实际投料量,,,,,,,,反应中用去的量 共剩余量 因实际投料用70%则投料量为 其中含水 将实验室投料按比例中试放大投料则， DMF投料量为 六水合氯化镁投料量为 其中含水 反应消耗水量 反应生成对羟基硫代苯甲酰胺量 共剩余水量,,,,,,,,,,,（一）输入物料表,（二）输出物料表,（三）三废排量,（四）综合工序原料定额,第三节 设备选型,⑴反应釜,⑵SZG-100双锥回转真空干燥机,⑶萃取釜,⑷换热器,⑸过滤器,⑹溶剂回收机,,⑺ZN型真空减压浓缩罐,第四节 能量衡算,热量衡算式,+,+,+,+,+,=,式中：,-物料带入设备的热量，KJ；,-加热剂或冷却剂传给设备的热量，KJ；,-反应过程的热效应，KJ；,-液体和固体物料带出设备的热量，KJ；,-消耗于提高设备本身温度的热量，KJ；,-从设备表面向四周散失的热量，KJ；,-气体或蒸气从设备带出的热量，KJ；,以0℃为基准温度，假设进料温度均为20℃ 由柯普（KOPPS）法则估算热容,对羟基硫代苯甲酰胺,DMF,（一）Q1 和 Q4的计算,对羟基苯腈,(二）,的计算,忽略消耗与提高设备本身温度的热量，故,Q5=0,(三),（四）,=0,(五),=∑（,）原-∑（,）产,假如,,,,,,,（六） 的计算,故反应过程需加热，反应用电加热方式进行加热。

电能的消耗量,,生产工艺流程图,从最初拿到任务时的茫然无措，到完成后的释然这个过程是漫长的，但又是珍贵的！期间的苦乐只有经历过才能体会到！ 本设计主要包括药物的特性、路线的合理选择、通过物料能量横算进行设备选型、工艺优化等部分，每一步都是经过我组成员的细心计算和认真讨论得出的 通过这项课程任务我们学到了很多东西首先，我们掌握了许多与之相关的软件的使用；其次，加强了我们查阅资料的能力；再之，体会到团体协作的强大力量和增加了我们团体协作的能力 我觉得最大的收获是：任何事只有做过才知道难不难，才能知道你能得到什么！ 最后，我们非常感谢老师给我们这次锻炼的机会，也许我们交出的结果并不完美！但这至少是我们认真做出的成果希望老师能给予批评指正！谢谢！,结 语,谢谢！,。