第六章医药及其中间体.ppt

第六章 药物及其中间体,教学目标及要求 了解药物的性质、作用掌握药物分类、作用机理——受体学说掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程掌握解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程 教学重点 药物分类、作用机理——受体学说抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程第六章 药物及其中间体,考核要求：掌握药物分类、作用机理——受体学说掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程 教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理——受体学说抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程主要内容有 第一节、概述 第二节、抗生素类药物及其中间体 第三节、解热止痛药物及其中间体 第四节、化学治疗药物及其中间体 第五节、心血管系统药物及其中间体 第六节、抗肿瘤药物及其中间体,第一节 概述,一、药物的定义 药物是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工产品。

通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药物称为兽药而我们通常意义上的药物都是针对人类疾病而言的医药是人类同疾病作斗争的过程中，不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质第一节 概述,二、药物的发展简史 在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有“神农尝百草”的传说著于公元1到2世纪的《神农本草经》收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的《本草纲目》集历代药物之大成，收载2000多种植物、动物和矿物药，方剂万余种现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名著第一节 概述,19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡(Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)，从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因(Caffeine)等由于生物化学、生理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。

具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性 药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞 一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果第一节、概述,并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构发展了作用相似，结构简单的合成药物例如，对古柯碱的结构改造，1890年发现苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林(Antipyrine)等 19世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向第一节 概述,Ehrlich于1891年用一种称为亚甲蓝(Methylene Blue)的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune, 1926年)、阿的平(Atabrine, 1932年)等合成抗疟药的发现1907年发现锥虫红(Trypan red)具有杀锥虫的作用，1910年合成了胂凡纳明(Salvarsan, 又名606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。

第一节 概述,Ehrlich进一步发展了1878年Langley提出的受体(Receptor)概念，认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效在此之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现 1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说第一节 概述,青霉素是在1929年英国细菌学家Fleming发现的，1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常兴不衰 20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展，在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间 β受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物；70-80年代间 钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展第一节 概述,近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。

目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机遇第一节 概述,发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素以及甾核的改良 通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等 从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各种各样的激素肝脏萃取物常用来治疗贫血症第一节 概述,用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和 白喉免疫苗 植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇 此外还有矿物及海洋提取法 据统计目前常用的原料药有1500-2000个左右，占全部销售总额的60%第一节 概述,三、药物的来源 药物共有五大来源，即 1、微生物发酵法 2、化学合成法 3、动物脏器提取法 4、生化及植物提取法 5、矿物及海洋提取法 从产品的价值来看，发酵可能是最重要的而从吨位来看，则化学合成法占统治地位第一节 概述,四、药物的分类 1、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工两大类 2、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物 3、按生产方式分为：天然提取药物；生物合成药物；化学合成药物。

4、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）,第一节 概述,五、药物作用的机制（机理） 1、什么是药物的作用 是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病原微生物（如细菌、病毒等）的作用，也就是使机体原有的生理生化功能发生改变 2、药物的作用机制 是药效学研究的主要内容，是指引起机体反应的内在过程的规律就可为临床用药提供可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线索第一节 概述,3、最简单的药物作用理论—“受体学说” 1987年,英国生理学家LangLey根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物质”的假说。

后经大量实验演证,已发展为今天的受体学说目前最简单的药物作用理论是“受体学说”，由“六O六”的发现者埃利希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提出的受体”是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），或称为“作用点”它们能选择性地识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应 按照“受体学说”，药物本身必须带有互补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基等受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分） 受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位 配体（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质外源性配体：药物 D + R ===== DR → •••••• → E,【受体学说】 （一）占领学说 （二）备用受体学说 （三）速率学说 （四）变构学说 （五）能动受体学说,【药物与受体结合作用的特点】 1）高度特异性（specificity） 2）高度敏感性（sensitivity） 这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。

3）受体占领的饱和性（saturality） 4）可逆性（reversibility） 复合物解离出药物原形 5）变异性（multiple-variation） 分布、效应、亚型,6）亲和力与内在活性 （1）亲和力（affinity，亲合力） 是指药物与受体结合的能力 是效价强度的决定因素 （2）内在活性（intrinsic activity；效应力，efficacy） 是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力是药物最大效应或作用性质的决定因素受体调节】 1．受体脱敏（receptor desensitization） 指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调（down- regulation） 临床意义：出现耐受 2．受体增敏（receptor hypersensitization） 指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象 如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的上调（up-regulation） 临床意义：停药反跳非特异性药物作用机制 非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。

如： 1．渗透压作用 硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用 2．脂溶作用 全麻药对CNS的麻醉作用 3．影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸） 4．络合作用 络合剂解除金属、类金属的中毒 5．沉淀蛋白 醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌,药物作用的非受体机制,第一节 概述,4、影响药效的因素 包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应 此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介质的酸碱性等 一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作用的大小，药效的高低第一节 概述,药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应化学结构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗药）例如与乙酰胆碱(1)结构相似的氨甲酰胆碱(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本辛）(3)则为抗胆碱药第一节 概述,而化学结构完全相同的化学异构体，因含有不对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋体有。