组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例—索拉非尼的发现.ppt

组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例,索拉非尼的发现,2,,2 major isoforms: B-Raf C-Raf or Raf1,,,,,,,,,,,,EGFR,VEGFR,Ras,Raf,MEK,ERK,,,,,,,Voie MAPK,VEGF,,Ser/Thr Kinase,,,,,PDGFR,PDGF,,最初药物靶点：Raf激酶,,,,EGF,expression of upstream growth factor or/ and their RTKs renal cell carcinoma (RCC) 50% hepatocellular carcinoma (HCC) 100%,索拉非尼的发现 1995年， Bayer公司和Onyx公司合作，开始Raf-1激酶抑制剂的发现 通过200000个化合物的高通量筛选（HTS），发现一个活性微弱的3-噻吩基脲（1）索拉非尼的发现 系统的变换取代基和环系统（传统药物化学方法），结果发现3-噻吩基脲（1）的苯环对位引入一个甲基，可以提高活性10倍索拉非尼的发现 继续传统药物化学研究，未发现IC50低于1 M的化合物 于是，利用组合化学的平行合成技术，基于先导化合物（1），设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库。

目的： 研究3-噻吩基脲化合物的构效关系 改善对Raf-1激酶的抑制活性索拉非尼的发现 通过组合库的高通量筛选（HTS）发现了一个对Raf-1激酶IC50为1.1 M的3-氨基异噁唑脲化合物（3）索拉非尼的发现 将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端的苯基换为3-吡啶环，这个化合物（4）对Raf-1激酶IC50为0.23 M 脂溶性降低，水溶性提高，体外对HCT116肿瘤细胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化 HCT116移植动物模型口服给予（4）有效索拉非尼的发现 尽管噻吩环对抑制Raf-1激酶是必须的，但是用苯环替换噻吩环成为双芳基脲，则有更好的耐受性最后发现索拉非尼（sorafinib，5），被FDA批准治疗肾癌索拉非尼的发现和发展 索拉非尼（Sorafenib） 双芳基脲类化合物 第一个口服有效激酶RAF抑制剂,索拉非尼的发现和发展 索拉非尼（Sorafenib）三个水平的临床前评价 第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）,索拉非尼与激酶的相互作用,索拉非尼,Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc,索拉非尼的体外抑制活性,索拉非尼：靶向于细胞增殖,By inhibiting Raf which is: Central downstream of Ras Inhibit tumor growth,,实体肿瘤,索拉非尼：靶向细胞增殖和血管生成,索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂,,,,,,谢谢,,。