药物制剂与项目实训资源 模块14 生物药剂.doc

药物制剂与项目实训教案模块十四生物因素对药剂有效性的影响课时2适用岗位经皮吸收制剂生产岗位教学要求熟悉药物通过生物膜的运转机理掌握药物胃肠道吸收及影响因素熟悉药物的非胃肠道吸收熟悉药物的分布、代谢与排泄教学重点药物的吸收，生物利用度药物动力学，多剂量给药教学难点药物的吸收，生物利用度药物动力学，多剂量给药教学方式观看图片和视频、课堂理论教学、分析讨论教学时间年 月 日适用班级教学内容：第一节、 概述•生物药剂学的概念–研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，阐明药物的剂型因素、生物因素、与药效间关系的一门科学•研究内容–剂型因素与药效的研究:研究药物的理化性质、制剂处方、制备工艺、贮存条件与药效的关系–生物因素与药效的研究：机体的生物因素–体内过程机理与药效的研究：在体内的吸收、分布、代谢等机理对药效的影响第二节 药物胃肠道的吸收•吸收是指药物从给药部位进入人体液循环的过程一、胃肠道吸收•吸收部位 胃、小肠、大肠、直肠；以小肠最为重要•由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易一）、生物膜的结构–生物膜主要由磷脂、蛋白质、脂蛋白及少量多糖组成。

–生物膜的概念（液晶流动镶嵌模式）即类脂双分子层构成，即具有磷酸结构的亲水头部和脂肪酸结构的疏水尾部构成的二）药物通过生物膜的转运机理1、被动扩散: 主要指脂溶性药物由被动扩散透过生物膜，由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量2、主动转运：ü定义：一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运ü载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；而不像被动力扩散，其吸收速度与浓度成正比，对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应这种转动需要消耗能量3、促进扩散：又称中介转运或易化扩散v有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量v扩散速度取决于膜两侧浓度差与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的4、胞饮作用•由于膜具有一定的流动性，细胞膜主动变形，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，此过程称为膜动转运；向内摄取称为入胞作用，向外释放成为胞出作用，二者统称为胞饮作用。

三）胃肠道的结构与药物吸收v胃肠道的组成及结构特点胃内壁有黏膜组成，膜上缺少绒毛弱酸性药物可在胃中被吸收方式：被动扩散v小肠黏膜表面有环状皱壁，黏膜上有大量绒毛，因而有效吸收面积大，是药物吸收的主要部位方式：被动扩散为主，主动转运v大肠黏膜有皱壁但无绒毛，有效吸收面积较小肠小，是直肠给药的良好部位方式：被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用二、影响药物胃肠道吸收的因素（一）生理因素的影响药物口服后通过胃肠道时，其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率胃肠道组成有三大部分：胃、小肠及大肠 1、胃肠道pH的影响胃 1~3；十二指肠 4~5；空肠和回肠 6~7；大肠 7~8 药物口服后首先接触的是胃，胃的表面积有限，pH值变化很大，当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1-3一般空腹时可降低pH1.2-1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3-52、胃排空速率对吸收的影响–胃排空：指胃内容物经幽门向小肠排出–胃排空速率：单位时间胃内容物的排出量–影响胃排空速率的因素：在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如何待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始。

3、食物对吸收的影响–食物可减慢胃排空，延迟固体制剂的崩解与溶出，妨碍药物向胃肠壁扩散–食物中的脂肪可促进胆汁分泌4.循环系统对吸收的影响血流速率下降使吸收部位运走药物的能力下降；从而降低了膜两侧的浓度梯度，所以药物吸收减慢–血流量可影响胃的吸收速度，对小肠影响不明显，因为小肠内血流丰富，故血流量的少量增减对吸收速度影响不大5、胃分泌物的影响 胃肠道表面存在大量黏蛋白，可增加药物吸附和保护胃黏膜表面不受胃酸或蛋白水解酶的损伤 另外还存在不流动水层，对药物吸收有促进作用，如胆汁中胆酸盐对难溶药物有增溶作用，促进吸收6、胃肠道蠕动对吸收的影响 胃蠕动，将药物与食物充分混合，与胃黏膜接触； 肠蠕动，药物与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜的接触，有利于药物的吸收（二）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素1.药物的解离度、脂溶性的影响 前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性，只允许脂溶性非离子性的有机弱酸和有机碱透过而被吸收吸收 非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关在接近中性的体液中，pKa‹3的酸性药物和pKa›9的碱性药物绝大多数以离子型存在；而pKa›3的酸性药物和pKa‹9的碱性药物绝大部分以非离子型存在。

同时，吸收速率又与油/水分配系数有关是指药物在有机溶剂和水中达到溶解平衡时的浓度之比一般是脂溶性愈强吸收愈好，这种关系称为pH—分配学说pH—分配学说：指已溶解的有机弱酸、弱碱类药物的吸收速度，取决于药物吸收部位的pH条件下，分子型数目的多少以及脂溶性程度2、药物的溶出速度对吸收的影响药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服，或用植入片或混悬剂肌注，其吸收过程为：固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收影响溶出速度的因素1）粒径：越小，表面积越大，溶出愈快 2）溶解度3）降低介质黏度或升高温度，有利于药物的溶出3.粒度对药物溶出速度的影响难溶或溶解缓慢药物的粒径是影响吸收的重要因素4.多晶型对药物溶出速度的影响 化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型 有机化合物的多晶型现象极为普遍例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型；48种甾体化合物有67%有多晶型三）.药物稳定性的影响–大多药物在胃肠道中不稳定，一是由于受pH值的影响，致使药物分解；二是由于药物不能耐受胃肠道中各种酶，出现酶解而使之失活–改变给药途径，比如利用包衣技术能防止某些胃中不稳定药物的降解和失效，利于小肠吸收；或者制成药物衍生物或前体药物等（四）药物的具体剂型因素的影响常用口服剂型吸收顺序：水溶液剂>混悬剂>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂第三节、药物胃肠道外的吸收一、注射部位吸收（1）静脉注射给药：静脉注射一般可视为完全吸收，药物和利用度为100%。

2）肌肉注射给药：不如静脉较快的达到最高血压浓度，多数药物肌注治疗比较确实，但不是所有的药物通过肌注都能达到的较高的血液浓度3）皮下注射给药：皮下组织内的血流速度低于肌肉组织，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰岛素，皮下注射还存在注射容量及刺激性等问题影响注射吸收的剂型因素（1）药理的理化性质；如亲水亲油平衡，脂溶性药物扩散慢，亲水性药物对血管上皮组织透过比较慢；（2）溶媒和附加剂 （3）注射部位血流速度对吸收影响较大（4）注射剂中药物释放是吸收的限速因素二、口腔黏膜吸收–颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收–口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成，故能充许脂溶性药物通过，其吸收属于被动扩散机制，与分配系数很有关系–口腔给药法可将舌下片放于舌下，也有将口腔片置于面颊与齿之间，这些片剂中的药物被唾液溶解后，通过口腔粘膜吸收，对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物，应考虑从口腔吸收–如硝酸甘油是一种酯，因为口服后能水解，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心绞痛，故以口腔给药最为适宜三、肺部吸收–速效、无首过效应–主要是被动扩散–将药物分散成微粒（液体或固体）吸入呼吸系统进行治疗的方法称为吸入疗法。

吸入治疗主要起局部作用，但药物经肺吸收后也能起全身吸收作用，吸入剂型中应用最多的是气雾剂，为一速效制剂四、直肠吸收（1）脂溶性与解离度 直肠粘膜是类脂膜，药物在直肠中的吸收也是通过类脂膜与微孔途径吸收，药物从直肠的消失符合一级速度式，故直肠吸收也属被动扩散 直肠粘膜的pH值对药物的吸收速度起重要作用，但一般直肠液的pH约为7.4，且没有缓冲能力，故药物进入直肠后的pH值变到能增加未解离药物所占的比例量，就极其可能其增加药物的吸收2）药物的溶解度与粒径 药物的溶解度对直肠的吸收有一定影响，溶解度小的药物，因直肠中的分泌量较少，药物溶解量少，吸收也少，药物水溶性较大时，吸收也增加药物的基质中不溶而呈混悬分散状态时，其离子大小能影响吸收3）栓剂基质的影响：栓剂给药后，首先药物从栓剂扩散面的基质中释放出来，分散或溶解到周围的水性体液中，方能被粘膜吸收而产生疗效，用作全身治疗的栓剂，要求药物从基质中迅速释放出来，而基质对药物释放有一定影响 栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到水性体液这一步 所以药物从基质中释放的快，可产生较快而强烈的作用，反之则作用缓慢而持久由于基质种类和性质的不同，释放药物的速度和对药物影响的机理亦不同。

五、鼻黏膜吸收鼻黏膜上覆盖着一层黏液，pH值为5.5-6.5当受到外来刺激时鼻腔表面的纤毛以5-6mm/min的速度带动分泌液等向咽部运动，所以滴入的溶液或微粒在鼻腔只能停留20-30min吸收机制:被动扩散六、阴道黏膜吸收 黏膜表面存在许多微小隆起，有利于药物的吸收吸收机制为被动扩散的脂质通道和含水的微孔通道第四节、药物体外的溶出、释放实验溶出度和释放度概念一、实验目的1）通过药物的体外溶出、释放实验可以研究不同晶型、颗粒大小的药物与溶出、释放的关系2）比较药物的各种酯类、盐类以及同一药物的不同剂型的溶出性质3）研究制剂中辅料、工艺对药物溶出、释放的影响4）用体外溶出和释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示二、实验模型（一）零级释药模型积累溶出、释药量、与时间的关系符合零级速率方程：Mt/M∞=KtMt 为t时间积累溶出释药量；M∞为药物的最大溶出、释药量；K为溶出释放速度常数，大小反映药物溶出、释放的快慢； Mt/M∞为某一时刻积累溶出释药百分率F（t）二）一级释药模型积累溶出、释药量、与时间的关系符合一级速率方程Ln（ M∞-Mt）=lnM∞ -kt （三）Higuchi模型 Mt/M∞=Kt 1/2（四）Weibull分布模型F（t）= 1-e（t-t0/β ）α 当t大于t00 当t小于等于t0三、体内外的相关性第五节、药物的分布、代谢和排泄一、药物的分布 药物的体内分布是指药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织的现象。

一）体内分布与药效 药物向组织的转运，不仅对发挥疗效，而且对用药的安全（如药物是否蓄积在组织中）均起重要作用如药物分布的主要器官和组织正是药物作用的部位，则药物分布与药效之间有密切联系；若药物分布于非作用部位，则与药物在体内的积累和毒性有密切联系二）表观分布容积普通成人，水份约占体重的58%，其中血浆只占体重的5%左右（故血浆只相当于体内水分的1/3），组织间液约占体重的。