内分泌-低血糖.doc

第三章第三章 低血糖症低血糖症第一节第一节 血糖调节血糖调节第四节第四节 系统疾病并低血糖症系统疾病并低血糖症糖的整体代谢与平衡肝脏疾病禁食时的糖代谢调节心脏疾病碳水化合物负荷时的糖代谢调节肾脏疾病运动时的糖代谢调节脓毒血症血糖浓度的调节营养不良第二节第二节 低血糖症低血糖症胰高糖素与肾上腺素缺乏低血糖对机体的损害皮质醇与 GH 缺乏诊断非胰岛 B 细胞肿瘤性低血糖症一般治疗原则内源性高胰岛素血症第三节第三节 DM 并低血糖症并低血糖症婴幼儿低血糖症T1DM 合并低血糖症餐后（反应性）低血糖综合征T2DM 合并低血糖症血糖系指血液中的葡萄糖，人体组织主要靠血糖供应能量中枢神经系统不能合成葡萄糖，且贮存的糖原极少，故短暂的低血糖就能引起明显的脑功能紊乱如长期的、严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至致死另外，低血糖可增加血小板的聚集而促进 DM 血管并发症的发生和发展[1]Cox 等观察 37 例成人T1DM 患者，血糖为 3.4～4.0mmol/L、 2.8～3.3mmol/L 和＜2.8mmol/L 时驾驶行为的改变，发现当血糖轻至中度降低时，有驾驶行为障碍，血糖重度降低时（低于2.8mmol/L） ，基本丧失驾驶车辆的能力[2]。

在正常情况下，血糖的来源和去路保持动态平衡，维持在较窄的范围内，该平衡被破坏时可致高血糖或低血糖临床上以前者常见，后者除了在 DM 的治疗过程中常见外，其他均属少见低血糖症不是一种独立的疾病，而是多种原因引起的血葡萄糖浓度过低综合征[3, 4]各地报导的低血糖的发病率不一，发病率高低主要与社会经济和卫生普及的程度有关美国、欧洲的发病率占急症病例的 0.5%以下，新加坡的药物性低血糖发生率占就诊人数的 0.4%～0.8%，香港为 1.5%[5]，香港特区的低血糖发生率较高与病人较多服用优降糖（glibenclamide）有关Teo 等总结 1993 年至 1996 年间的低血糖病历资料，发现在新加坡 1919 例入院病例中，低血糖者 45 例，平均年龄 76.2 岁，女性明显多于男性，其中 35 例为 DM 患者；90%有低血糖的神经症状，少数伴肾上腺能兴奋症状，13 例为药物所致，9 例为精神疾病或营养不良所致[6]第一节 血糖调节【糖的整体代谢与平衡】为了适应生活、工作、休息等的需要，人体每天的糖代谢可根据进餐与肠胃有无外源性碳水化合物吸收分为若干个阶段，通常可划分为空腹（吸收后）状态和进食（餐后）状态两种。

一、进食状态（feeding state）进餐后，从胃肠吸收而来的碳水化合物及其他营养物进入血循环，葡萄糖的吸收率是空腹状态下内源性葡萄糖生成率的 2 倍以上，餐后葡萄糖的吸收速率和吸收量受进食量、食物中碳水化合物比例、食物的可消化性和可吸收性以及肠道的吸收能力等因素影响进食状态通常指开始进餐至进餐后碳水化合物被消化吸收的一段时间，即通常所说的餐后状态（postprandial state） ，一般为 5～6h，但亦可短于 1h 或长达 6h 以上二、空腹状态（fasting state）空腹状态亦称吸收后状态（postabsorptive state） ，系指无食物消化吸收的一段时间，即进餐后 5～6h 至下次进食前的一段时间空腹状态的长短依进餐的频率而定，一般以晚餐后的餐后状态至次日早餐前的一段时间较长（8～9h） ，其他的空腹状态较短或不明显但在临床上，空腹状态通常指晚餐后至次晨早餐前的一段非进食时间（约10~14h） ，故从定义上看，这段时间也包括了晚餐后的餐后状态在内吸收后状态的内生性葡萄糖生成和利用相等，平均为12μmol·kg-1· min-1（2.2mg·kg-1·min-1） ，范围为 10～14μmol·kg-1·min-1（1.8~2.6mg·kg-1·min-1） 。

此段时间的糖利用主要发生在脑组织（消耗约 60%的葡萄糖） 正常人血浆葡萄糖维持在 3.9～8.3mmol/L(70～150mg/dl)相对稳定的狭窄范围空腹状态的血浆葡萄糖浓度相对稳定，此时葡萄糖的生成和利用率相等正常成人葡萄糖利用率的变化范围是 10～14μmol·kg-1·min-1(1.8～2.6 mg·kg-1·min-1)，平均12μmol·kg-1·min-1 (2.2mg·kg-1·min-1)，其中以大脑利用的葡萄糖为主，其余被仅能进行糖酵解的组织（如红细胞、肾髓质、肌肉、脑、脂肪细胞）利用保持血糖的稳定要求葡萄糖的利用和内源性葡萄糖的产生或饮食中糖的消化吸收能维持动态平衡，即血糖的来源和去路保持动态平衡，任何使平衡紊乱的因素均可导致高血糖或低血糖血糖主要来源于食物、糖原分解和葡萄糖异生，后者主要在肝脏中进行禁食5～6h 以上的血糖水平主要靠肝糖原分解维持，生成的葡萄糖主要供给脑组织利用肝脏每 min 为脑组织提供约 125mg 葡萄糖，为其他组织提供约 25mg 葡萄糖肝脏贮存的糖原约占肝脏重量的 5%（约 80～100g） ，肌肉贮存的糖原约占肌肉重量的1%～2%（约 200～400g） ，人体内贮存的糖原总量约 500g。

糖原分解可维持正常血糖水平 8～10h，此后主要靠糖异生作用来维持血糖水平禁食 3 天后，血糖全部来源于糖异生；禁食 5～6 周后或发生酸中毒时肾糖异生明显增多，约占 50%或更高禁食时的糖代谢调节】禁食 24～48h，血浆葡萄糖水平降低，但仍能保持稳定肝糖原含量降至55mmol/kg 时，糖异生成为葡萄糖的唯一来源此时脂肪、肌肉等组织基本停止利用血液葡萄糖供能脂肪分解，酮体生成加速，血液中酮体升高，大脑利用的葡萄糖减少约一半禁食 40 天，估计大脑所需能量的 80%～90%由酮体提供在正常生理情况（即空腹状态、吸收后状态）下，肾脏的糖异生占有很重要的地位用核素和平衡技术证明，在吸收后状态的肾脏糖生成要比以往认为的重要得多，在拮抗低血糖方面，肾脏与肝脏的作用同样重要，而且 1 型和 T2DM 的空腹高血糖与肝和肾的糖生成增多都有关[7]，尿毒症所致的胰岛素抵抗主要是肾脏糖利用减少所致短期禁食时，肾脏生成的葡萄糖约占总生成量的 25%，肾脏的糖生成受胰岛素的抑制，儿茶酚胺促进肾脏的糖生成，肾脏糖异生的主要原料是乳酸、谷氨酸和甘油醇[8]禁食状态的内源性葡萄糖生成量约 160～350g/24h。

其中糖原分解占 75%，糖异生占 25%左右糖异生的底物主要为丙酮酸/乳酸（10%～15%） 、丙氨酸（5%～10%） 、其他氨基酸（5%）和甘油醇（2%） 碳水化合物负荷时的糖代谢调节】进餐时，食物中的碳水化合物经消化酶作用转变成葡萄糖（外源性葡萄糖） ，大部分在小肠上段吸收进入门静脉，血葡萄糖浓度上升此时的糖原分解及葡萄糖异生（内源性葡萄糖）受抑制肝脏、肌肉和脂肪等组织利用血中葡萄糖增多，因此血浆中葡萄糖又恢复到空腹状态时的水平进食的食物不同，机体的糖代谢反应也不相同碳水化合物含量很低时，糖异生受抑制的时间很短，如摄入的碳水化合物含量高或全部为糖类食物时，在刺激胰岛素分泌后，有相当一部分的糖类转变为氨基酸，促进机体的蛋白质合成，抑制蛋白质的分解[9]运动时的糖代谢调节】运动时肌肉利用葡萄糖增多（约为空腹状态时的数倍） ，内源性葡萄糖生成增多使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内吸收后状态进行剧烈运动时，葡萄糖的生成量增加 7～8 倍（餐后状态也存在类似的葡萄糖生成反应） 运动时肠道的葡萄糖吸收无增加，而静脉给予葡萄糖不能抑制葡萄糖的生成运动时葡萄糖生成的主要调节激素是儿茶酚胺[10]，此外也与肝脏的迷走神经的活动和调节有关[11]。

剧烈运动时的脂肪代谢与糖代谢有所不同，因为能量消耗和脂肪酸代谢之间没有直接的精细的调节偶联机制[12]脂肪酸的代谢率主要由它的生物可用性和葡萄糖的利用率决定，较长期运动后，如肌肉糖原耗竭可导致低血糖症，随着运动时间的延长，肌糖原的利用逐渐减少，而更多的能量来源于血糖和血脂成分长期接受体育锻炼者和从事重体力劳动者血糖稳定的适应能力强，这是因为其利用血脂氧化的能力很强，可节约大量血糖，糖原的分解率减慢，其调节机制未明，可能与无机磷浓度下降有关，而后者又与肌细胞中的线粒体数目增加有关训练有素的运动员的肌糖原含量即使在剧烈运动后也仍然较多（“肌糖原的超代偿”现象） ，体育锻炼和运动训练使肌肉葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）明显增加可能是这种代偿机制的途径之一[12]细胞对血糖的利用是调节血糖浓度的重要环节细胞对葡萄糖的摄取（利用）可分为胰岛素介导性葡萄糖摄取（insulin-mediated glucose uptake, IMGU）及非胰岛素介导性葡萄糖摄取（non-insulin-mediated glucose uptake, NIMGU）两种IMGU 和NIMGU 在空腹状态和进食状态下的相对比例不同，因而空腹状态的高血糖和低血糖的原因与吸收后状态的高血糖及低血糖的发生机制亦不相同。

空腹状态下，不管血糖浓度如何，血清葡萄糖的廓清均以 NIMGU 途径为主如葡萄糖的生成少于葡萄糖的清除，尽管 IMGU 不增加（胰岛素水平和作用正常） ，仍可发生低血糖症（如肝、肾功能衰竭和糖异生障碍等） 餐后的大多数葡萄糖利用发生于骨骼肌和肝脏，如胰岛素的分泌不适当（过多）或组织对糖的利用增加（如剧烈运动）可引起低血糖症血糖浓度的调节】一、激素调节激素是维持血糖稳定的最重要调节因素激素对糖代谢的调节过程非常复杂，而血浆中的葡萄糖水平又直接影响血糖调节激素分泌调节血糖的激素可分为两类：一类是降血糖激素（其中最主要的是胰岛素） ；另一类是升血糖激素（胰岛素拮抗激素） ，主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH 和皮质醇等，详见第三篇第一章第三节一）降糖激素（一）降糖激素 胰岛素是糖代谢中最重要的降糖激素胰岛素刺激肝脏和外周组织摄取、贮存和利用葡萄糖，增加糖原的合成；抑制糖原的分解，抑制或减少葡萄糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，从而防止血糖升高胰岛素由 B 细胞分泌进入门静脉空腹状态时，胰岛素抑制肝糖生成，调节血浆葡萄糖浓度进食后，外源性葡萄糖进入血液循环，血糖升高，刺激 B 细胞分泌胰岛素，促进组织对葡萄糖的利用。

胰岛素分泌受许多因素的影响，其中最重要的因素是血葡萄糖浓度胰岛素的作用机制和对血糖的调节详见第三篇第一章第一节和第二节除胰岛素外，GH、IGF 和 amylin 等也有一定的降低血糖和促进糖利用作用GH的胰岛素样降血糖作用仅在急性使用外源性 GH 时出现，这可能主要与 GH 通过促进IGF-1 生成、促进糖利用有关长期应用 GH 制剂可引起糖耐量减退，分泌 GH 的垂体瘤可引起继发性 DM非胰岛素瘤性肿瘤常伴有低血糖症，此可能主要与 IGF-2 分泌过多或肿瘤细胞表达过量 IGF-1 受体有关[13～15]临床应用 IGF-1 治疗各种疾病时易发生低血糖症，低血糖的程度与使用的剂量有关IGF-1 增加糖利用的机制主要是 IGF-1 作用于 IGF-1 受体和胰岛素受体所致amylin 具有增加糖利用作用用 amylin 类似物 pramlintide 与胰岛素合用治疗T2DM，可降低餐后高血糖，有利于血糖的平稳控制[16]二）升高血糖激素（二）升高血糖激素[17] 升糖激素系指使血糖升高的激素，主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH 和皮质醇1．胰高糖素 血浆中葡萄糖降低时，胰岛 A 细胞分泌胰高糖素增多。

该激素的主要靶器官是肝脏胰高糖素在几 min 内即可促进肝糖原和脂肪分解，糖异生增加，葡萄糖生成迅速增多，血糖升高胰高糖素升高血糖的作用迅速，但作用时间短暂（约 90min） 胰高糖素作用持续时间短不是糖原被耗尽所致，而是因为胰高糖素进一步升高时，引起血糖升高，后者刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素，胰岛素和高血糖反过来抑制了胰高糖素的分泌2．肾上腺素 肾上。