有机分子骨架的建造.ppt

第二章，有机分子骨架的建造,第一节、碳链的增长,,有机合成设计的任务常包括①构成需要的碳架；②使分子出现需要的官能团；③达到立体化学上的要求在这三项任务中，分子骨架的建造具有根本性意义因为官能团是连在骨架上的，没有骨架，官能团就失去了依托有机分子的骨架，无论是开链的或环状的，主要是由碳原子构成的因此，形成碳—碳键的反应，是建造分子骨架的基础木章主要讨论形成碳—碳键的反应和方法如果需要合成的目标物比可用的原料有较长的碳链，则需要应用增长碳链的方法原则上可以：①用C--的试剂和反应物的C+部位作用，这样的试剂有CN--、RCC--、金属有机化合物、烯醇负离子等，这样的反应物有卤代烃、醛、酮、、不饱和醛酮、环氧化合物、羧酸衍生物等,②用C+的试剂和底物的烯键作用；③用中性的游离基、卡宾等的反应一、应用—CN的反应１、试剂：NaCN、HCN/OH-、HCN/乙酐２、反应：,,3、应用这些反应时要注意下面几点：(1)、 这些反应都使原反应物增长一个碳原子2)、反应(1)为无机物和有机物的反应溶解性不同，因此选择溶剂时，要选择两种物质都能溶解的溶剂，根据两种物质的极性，选用非质子极性溶剂可以大大提高反应产率。

常用的溶剂是DMF另一种提高反应产率的办法，就时用相转移催化剂3)、醛、酮和CN-反应，空间位阻影响较大，因此只有空间位阻较小的醛、甲基酮和中环酮才能反应但芳香醛在CN-的存在下发生安息香缩合反应，生成羟基酮型产物，不能达到预期目的4)、有关反应的选择性反应(4)和反应(5)可能生成两种不同的产物，反应(4)以共轭加成即麦克尔反应为主反应 (5)以CN-连在位阻小的碳原子（连碳原子较少的碳原子）上为主要产物(5)、反应(6)表面看是取代反应，实际上是加成消去反应历程6)、利用以上反应，我们在分子中引入了氰基，然后利用氰基的水解和还原，可以制备羧酸、酰胺和胺，如反应(3)，就是制备氨基酸的一种常用方法但氰基进行水解和还原的时候，要特别注意分子中的其它基团，需要保护的，一定要进行保护有关基团的保护，后面章节再做介绍二、应用RCC-的反应1、试剂：（1）RCCH+NaNH2 RCC-Na+（2） RCCH+Na+NH3+Fe3+RCC-Na+2、反应：,3、应用这些反应时要注意下面几点： 〈1〉试剂的制备，即炔化钠的制备，常用含有炔氢的炔烃在液氨中和氨基钠反应来制备，也就是第（1）种试剂的制备方法。

第（2）种制备方法所用的钠和液氨是一种还原剂，它可以把炔烃还原为烯烃，如果烯烃有顺反异构，主要产物是反式构型如果要减弱其还原性，使其只起碱的作用，达到制备炔化钠的目的，就必须加入三价铁离子抵消其还原性〈2〉反应（1）所用的卤代烃必须是伯卤代烃，反应历程为SN2，因为炔化钠的碱性很强，能够使仲卤代烃和叔卤代烃发生消除反应〈3〉有关反应的选择性反应（3）和（4）都可能生成两种不同的产物，反应（3）1.2—加成是主要产物，反应（4）炔碳连在位阻小的碳原子上的产物是主要产物〈4〉利用以上反应不但增长了碳链，而且还在反应物中引入了三键利用三键的性质，可以制备各类物质三、应用金属有机试剂的反应１、试剂：,２、反应：,3、应用这些反应时要注意下面几点：〈1〉我们最熟习、最常用的金属有机试剂就是格氏试剂，格氏试剂是由R2Mg、MgCl2、RMgX等多种成分组成的平衡体系混和物一般用RMgX表示制备格氏试剂常用乙醚做溶剂，在这乙醚除了做溶剂外，还有络合剂的作用〈2〉 反应活性较小的卤代烃，如乙烯式卤代烃、氯代苯等，制备格氏试剂时所需温度较高，所以不能用沸点低的乙醚做溶剂，只能用四氢呋喃做溶剂才能制备〈3〉炔氢的反应活性较大，可以分解格氏试剂成烷烃而炔烃本身生成相应的格氏试剂。

〈4〉烃基锂由溴代烃和金属锂反应就可以制得，但芳基锂必须由烃基锂和芳基卤反应才能制得，其它几种金属有机试剂都可以通过烃基锂制得〈5〉金属有机试剂一般活性次序为：RNaRLiRMgXR2CdR2CuLi,〈6〉反应（1）即武慈反应只能制备对称的烷烃，要想制备不对称的烃要用反应（2），但只有活性较大的卤代烃，如烯丙式卤代烃、叔卤代烃、碘代烷等才能发生此类反应，有较高的产率而反应（1）、（2）不能制备的化合物反应（3）都可以，不仅如此，反应（3）的反应物还可以是苯磺酸酯和羧酸酯，甚至烃基上有羟基也无妨因此反应（3）的应用范围较广〈7〉反应（4）是分子中引入羟基制备醇类化合物的重要方法，根据反应物的不同可以制备伯、仲、叔各种醇〈8〉反应（5）是以卤代烃为原料制备增加一个碳原子的羧酸的重要方法，它和卤代烃与CN－反应有相似但又互补的作用如果把格氏试剂换成烃基锂，则烃基锂可以继续和羧酸反应生成酮，即反应（6）产生这种差别的原因是由于锂试剂的活性比格利雅试剂高，能继续同羧酸根离子作用〈10〉反应 （8）有1.2—加成和1.4 —加成两种产物，其比例取决于位阻，位阻小以1.2—加成为主，位阻大以1.4 —加成为主。

通常用RLi 1.2—加成是 主要产物，用R2CuLi 1.4 —加成是 主要产物〈11〉反应（9）的主要产物也是由空间位阻决定的，R总是连在连取代基较少的碳原子上〈12〉反应（10）的产物酮，还可以继续和格氏试剂反应得到叔醇，但由于酰卤的反应活性比酮大，因此只要反应物的比例是一比一，而且在低温下反应，就可以得到酮但如果要彻底杜绝酮继续反应，最好的办法还是改用活性较小的R2Cd做反应的试剂〈9〉反应（7）是制备－羟基酸的重要方法，它和CN－与醛、酮反应后再水解的不同在于引入羟基的位置不一样，后者在-位〈15〉格利雅试剂与腈加成后水解可得酮由于加成物取代亚胺的镁衍生物对格利雅试剂稳定，故产物比较单一 〈16〉有机锂试剂同格利雅试剂有许多相似之处凡是格利雅试剂能够发生的反应，有机锂试剂都可以发生但有机锂试剂的价格比格利雅试剂贵，因此可用格利雅试剂的反应，一般都不用有机锂试剂〈14〉反应（12），如果反应物是甲酰胺，则生成的产物是醛〈13〉反应（11）酯和格氏试剂反应首先生成酮，但酮与格氏试剂的反应活性比酯更大，所以要继续反应生成叔醇,只有位阻比较大的酯才可能制备酮.,四、应用醛、酮、酯、腈、硝基化合物的碳负离子的反应1、试剂：,2、反应：[1]以碳负离子形式和醛、酮、酯、酰卤、卤代烃等正电部位的反应,,[2]应用这些反应时要注意下面几点：,〈1〉作为试剂的醛、酮、酯、腈、硝基化合物，在碱性条件下以烯醇式（或类似烯醇式）参加反应，但反应的结果是和--碳失去氢以负离子的形式参加反应是一样的，而形成碳负离子的难易同--氢的酸性和所用碱的性质有关。

--氢的酸性越强形成碳负离子越容易这时，所用碱的碱性也母须很强一般醇的碱金属盐即可〈2〉 --氢的酸性取决于与之直接相连的吸电子基团的吸电子效应这种效应越强其—氢的活性越高吸电子基因一般按下列顺序使氢原子的活性增高： – CO2R<–CN<–COR<–NO2,〈3〉形成碳负离子还需要用碱夺取具有活性的氢原子碱的种类不同，性质和作用也不相同有的碱是亲核的，有的碱是非亲核的，也就是说试剂的碱性和亲核性是不一致的，一般采用强碱性弱亲核性的碱，才有利于碳负离子的形成常用碱的强弱次序如下：Ph3C->H2N->t-BuO->EtO->HO->R3N〈4〉在形成碳负离子的过程中，溶剂也有很大的影响一般用非质子极性溶剂如四氢吱喃(THF)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等有利于碱性的增强和碳负离子的形成〈5〉反应（1）是羟醛缩合反应，用于合成时，必须掌握羟醛缩合反应的如下特点：① 反应可被酸或碱所催化碱的作用是夺取活泼氢形成碳负离子，提高试剂的活性以利于和另—分子醛、酮的羰基进行加成而得产物酸的催化在于使羰基质子化而成盐，从而提高羰基碳的亲电活性，使其容易按受另一分子醛、酮亚甲基碳负离子的亲核进攻②羟醛缩合反应是可逆反应，反应过程中包括一系列平衡过程。

当酮进行该反应时，平衡不利于缩合的产物一种改进的方法能驱使这个不利的平衡反应进行到底，即反应是在装有不溶性催化剂Ba(OH)2的索式提取器套筒内进行的加热使提取器下方烧瓶中的丙酮成为蒸气并在提取器内重新冷凝成液体与Ba(OH)2 接触而发生缩合，含有少量产物的反应液经虹吸管泥入下方的烧瓶，由于产物沸点较丙酮高，蒸出的几乎为纯丙酮，这样每次都保证,用新鲜纯丙酮反应，从而破坏平衡，使反应进行到底③在羟醛缩合中，转变成碳负离子的醛、酮称为亚甲基组分，提供羰基的称为羰基组分没有-H的醛、酮如甲醛、叔丁甲醛、芳醛等只能作羰基组分，它们单独加碱催化时，不会发生醇醛自缩合反应两种都具有-H 的不同醛或酮，既能自缩合，又能交叉缩合，最后可能生成四种产物的混合物产物的分布随反应物结构和反应条件而变化当醛与酮缩合时，醛作羰基组分，酮作亚甲基组分的缩合产物占优势不对称酮在碱性条件下，缩合通常发生在位阻小的位为了解决交叉缩合反应带来的产物不单一问题，合成化学家进行了大量的工作，发展了一些改进的方法，这些方法称为定向的羟醛缩合反应一种方法是将亚甲基组分先同催化剂混合后，再将羰基组分滴入，这样羰基组分难以转变成碳负离子，从而避免了自缩合和羰基,组分转变成碳负离子后的交叉缩合，使反应能沿单一的方向进行。

另一种改进方法是将亚甲基组分首先转变为烯醇的锂盐、酯，然后再同羰基组分缩合，由于亚甲基组分的上述衍生物反应时不会同羰基组分发生组分交换，从而可使缩合按指定方向进行〈6〉反应（2）叫克诺文葛尔（Knoevenagel）反应它指的是活泼亚甲基化合物在氨或胺或其羧酸盐催化下，与醛、酮的反应常用的活泼亚甲基化合物包括丙二酸酯、氰乙酸酯和—酮酯酸等其—H的酸性因受两个吸电子基团的影响，一般较强，使用弱碱如铵盐就可催化反应关于机理，过去曾认为与经醛缩合类似，胺或铵盐的作用同一般碱相似，在反应中可促进碳负离子形成而发生反应但现在发现，在反应体系中加入催化量的酸则能更有效地加速反应进行，且铵盐比胺更为有效这些事实使人想到，反应可能是由醛、酮先与NH4+形成亚胺化合物而实现的，,后者与碳负离子加成，并经铵的消除而生成，—不饱和产物其过程可能如下：,上述步骤虽有一定事实作依据，但难以说明所有的反应和事实一般认为，在极性溶剂中的反应，类似羟醛型缩合机理的可能性大；而采用伯、仲胺催化按上述机理的可能性大该反应用于醛和活泼酮的缩合是成功的而对不活泼的酮须采用活性高的氰基乙酸作亚甲基组分才能获得比较满意得结果。

而且还应注意，酮与氰基乙酸酯的缩合不是立体选择性的，所得产物是顺．反异构体的混合物只有醛相应的缩合才是立体选择的在产物中—烷基与氰基处于顺式 如果缩合反应在吡啶溶液中进行，脱羧一步在反应过程中就可实现，从而生成，—不饱和酸衍生物例如：,上述反应也适合脂肪醛但结果不如芳醛令人满意因为脂肪醛缩合产物中的烯键，由于与羰基共轭具有亲电性，能与亚甲基化合物的碳负离子进一步作用在合成上，克诺文葛尔反应可用于，—不饱和酸、腈、硝基化合物等的制备反应（11）、（12）就是两个具体例子〈7〉反应（3）试剂的--H的酸性较弱，所以，所用的碱是强碱，并且比较昂贵，因此反应（3）不常用〈8〉反应（4）叫达森（Darzens）反应所谓达森（Darzens）反应是指醛或酮与—卤代酸酯在强碱催化下，缩合生成、—环氧酸酯的反应本缩合对于大多数脂肪族和芳香族醛或酮均可得到令人满意的收率产物 、—环氧酸酯又叫缩水甘油酸酯，它经水解、脱羧可得到较原料增加一个碳原子的醛、酮最后反应的总结果相当于一个酰基取代了原料中的羰基氧原子，例如：,。