药剂学：第十三章制剂新技术.ppt

第十三章 制剂新技术,制剂新技术涉及内容广泛，种类繁多，概括可分为三大方面： 1.提高疗效（提高生物利用度、靶向性等） 2.降低毒副作用（速释、缓控释、靶向性等） 3.增加稳定性（包衣、包合等） 本章主要叙述3种较成熟的制剂技术： 1）固体分散技术 2）包合技术 3）微囊技术,第一节 固体分散技术 一、概述 1.定义： 固体分散体（Solid dispersion）： 固体药物高度分散在固体载体(或基质)中形成的分散体系药 物分散状态包括分子、胶态、无定形、微晶等状态 该技术成为固体分散技术药物,分散在,水溶性载体,难溶性载体,肠溶性载体,速释,缓释,2.特点： 1）比表面吸收，AUC 2）水溶性载体溶出度（速释） 3）难溶性载体溶出度（缓释） 4）掩味，提高稳定性，降低毒副作用（分散度高） 5）液体药物固体化等（如陈皮油） 缺点：易老化（硬度增加，结晶变大等)利用其分散性,包蔽作用,3.分散物分类： 1）固体溶液（solid solution）分子态 特点：分散程度高，增溶特性强 2）简单低共熔物（eutictic mixture）微晶态 注：低共熔比例时，增溶能力最大 3）共沉淀物胶态或无定形（PVP，枸橼酸，蔗糖等）。

注：一种固体分散体中通常几种类型共存与药物/载体比例和制备方法有关 如氢氨噻嗪/尿素 5：95共沉淀物固熔体 32：68共沉淀物分子复合物,二、载体材料,水溶性 分类 肠溶性 难（不）溶性,1.水溶性载体 1）PEG（常用4000和6000，熔点低，可阻止凝聚）熔融法 2）PVP（熔点高，有抑晶作用，k30、15、90型为主） 溶剂法 3）表面活性剂（如poloxamer188等）熔融或溶剂法 4）有机酸（枸橼酸、琥珀酸等低共熔物）不适于酸敏感药物 5）糖和醇类（右旋糖苷、甘露醇等）适于剂量小、熔点高的药物 6）其它（淀粉、微粉硅胶、尿素等）溶剂法,多与PEG合用,2.难溶和肠溶性载体 1）难溶性材料： EC常用缓释材料，溶剂法 脂质材料（胆固醇，棕榈酸甘油酯等）熔融法 Eudragit E、RL、ESPVP/PEG调释药速度 2）肠溶性材料： CAP、HPMCP（如硝苯地平）、HPMCAS、CMEC 丙烯酸树脂（、）,pH6,pH7,三、常用制备技术制备工艺主要取决于载体和药物性质 1.熔融法（适合低熔点载体，如PEG） 基本工艺：载体+药物加热熔化溶解药物骤冷粉碎过筛（即得） 适于：热稳定药物，方法简单经济。

载体：PEG, poloxamer，枸橼酸等 2.溶剂熔融法（若药物不溶于载体，则先溶解药物后加入载体） 特点：尤适合液态小剂量药物（50mg）；药物溶液10%；混合时应搅拌均匀（防析晶）3.溶剂法（适合高mp载体，如PVP） 基本工艺：载体+药物+溶剂（乙醇）加热溶解（除去溶剂）干燥粉碎过筛（即得） 若除去溶剂采用喷雾（冷冻）法，则称溶剂喷雾（冷冻）法 特点：适合热不稳定药物，工艺较烦琐、成本高、有溶剂残留，易转晶 4.研磨法 机械损耗大，分散体不均匀，效率差 常用载体：MCC,乳糖，PVP,PEG等 5.其他：双螺旋挤压法等制备过程中需注意事项： 1）适于小剂量药物：随着载体量增加，药物分散以微晶无定型分子型存在；分子型分散需载体量一般是药物的3倍量以上；分散体中液态组分一般10% 2）老化：贮存过程易发生“老化”溶出度AUC 主要原因：转晶或晶体长大（粗化） 一般采用加速“老化”（4050放置57天）后定质标,四、固体分散体的确证 1）药剂学方法 溶解度和溶出度测定 2）电镜观察 3）分析手段 热分析 X-衍射 IR、NMR,五、速释、缓释原理 1.速释原理 1）高度分散性（NoyesWhitney方程）比表面积溶出度 2）润湿性溶出度 3）抑晶性延缓药物析晶(如PVP) 无定形分散 吸收。

2.缓释原理 降低了水溶性药物与溶出介质的接触机会，增加了药物扩散的难度，或延缓了药物溶出的时间，从而表现出缓释作用第二节 包合技术 一、概述 1.定义： 包合物（inclusion compound）： 一种分子被保藏在另一种分子的空穴结构而形成的具有独特形式的复合物 包合技术： 一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术范德华力，氢键，偶极子间引力等,2.特点： 1）提高溶解度、生物利用度 2）降低毒副作用、挥发性 3）液体药剂固体化（增加稳定性） 4）掩盖不良嗅味等,3.分类： 1）根据主体分子构成可分： 多分子 单分子管状空洞环糊精 大分子包合物（或分子筛包合物）筒状或笼状，沸石、糊精、硅胶等 2）根据主体分子几何形状可分： 管状环糊精，尿素，去氧胆酸钠，硫脲等 笼状 层状表面活性剂类，如月桂酸钾等与包合材料有关,二、包合材料（环糊精、胆酸盐、蛋白质、核酸、淀粉和纤维素衍生物等）,(一)环糊精类（cyclodextrin） 1.环糊精,2.-CD的特征：空穴内径适合药物包合（包嵌） 3.-CD包合优势： 1）包合性好（空间结构决定） 2）毒性小（可水解成葡萄糖） 3）随温度升高溶解度增加（80达18.3%） 4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）,(二) -CD衍生物 1）亲水性衍生物 羟丙基（HP-CD） 甲基 磺酸基 葡萄糖基 降低溶血性，可注射。

2）疏水性衍生物 乙基 丙基 苯基,适于水溶性药物,缓释,三、常用包合技术 1）饱和水溶液法 CD饱和溶液drug（or 其溶液）搅拌降温沉淀干燥 （t30min；T：3060） 注：a.如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解 b.可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低2）研磨法（多小试，工业生产采用胶体磨） 如：维A酸、尼莫地平等 工艺：-CD+水（25倍）+药物（或溶液）研磨 （至糊状）低温干燥洗涤干燥 3）冷冻干燥和喷雾干燥法 工艺: 冷冻干燥和喷雾干燥洗涤干燥 洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降,适于易溶于水热敏药物 可注射，包合物易溶,适于难溶、疏水性、易 溶于水，对热稳定药物,五、包合物验证方法 1）热分析法（峰位移或消失） 2）X-衍射（结晶性分析） 3）红外、核磁等四大光谱测定 4）圆二色谱等 5）溶解度和溶出度考察,第三节 微囊化技术 一、概述 1.定义： 微囊（microcapsules）药库型 微球（microspheres）骨架型 若粒径在nm级，则称：纳米囊、 纳米球和纳米粒2.微囊化特点：（与包合物相似） 1）掩味（如鱼肝油，氯贝丁酯，生物碱等） 2） 稳定性，挥发性（如阿司匹林，挥发油，樟脑等） 3）液固（如油类，脂溶性维生素等） 4）减少刺激性（如红霉素，氯化钾等） 5）减少配伍变化（分别包裹后混合） 6）缓/控释（惰性材料，生物降解材料，亲水凝胶材料等）,二、 处方基本组分 1.囊心物：主药+附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂、阻滞剂、增塑剂等） 2.囊材（天然、合成和半合成高分子材料） 1）天然：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等； 2）半合成（CMC-Na、CMC-Al、CAP、EC、HPMC等） 3）非生物降解（少用）生物降解（PLA、聚碳酯、聚AA、丙交酯乙交酯等）,低毒，成膜性、稳定性好,三、微囊化方法 1.物理化学法（相分离法）：在液相中进行，在一定条件下囊心物与囊材形成新相析出。

1）单凝聚（single coacervation） 2）复凝聚（complex coacervation）,凝聚剂（或丙酮等）,使明胶带正电荷,3）溶剂-非溶剂（溶液加非溶剂析出成囊） 4）改变温度法（高温溶解低温析出成囊） 5）液中干燥法（溶剂挥发法：乳剂除去溶剂析出成囊）,明胶-阿拉伯胶-水三元相图,明胶-水-硫酸钠三元相图,2.物理机械法（包衣技术）：在固态进行，在一定条件下将囊材包裹囊心物即得 1）喷雾干燥法（PEG为抗粘剂，液滴加温干燥成囊） 2）喷雾凝聚法（液滴冷却固化成囊） 3）空气悬浮法（流化床包衣法） 4）锅包衣 5）多孔离心法（囊心物高速通过囊材液固化得微囊）,3.化学法（界面缩聚法、辐射交联法）： 单体+催化条件聚合物（包裹药物）微囊 四、微囊评价 1.外观： 小粒径（200um） 均匀球体（分布范围） 有一定弹性和硬度（可压片）,影响粒径因素：（自学） 囊心物大小 囊材用量及附加剂 制备方法和制备条件（温度、搅拌速度等）,*最大的粒径可以超过5000m,2.药物释放速率（了解） 1）机理： 药物透过囊壁扩散； 囊壁的溶解 囊壁的消化、降解,2）测定方法： 桨法（药典二法） 透析法 流通池法 3）影响释放因素： 微囊性质 介质 测定方法及条件,3.载药量：微囊内药量/微囊总重100%投料用 包封率：微囊内药量/药物投料量100%评价工艺 4.含量测定 一般采用溶剂提取后测定 注意囊材及附加剂的干扰 5.有机溶剂残留 参考中国药典规定 参考ICH,End！,。