关注内脏脂肪和脂肪肝课件.ppt

关注内脏脂肪和脂肪肝课件主要内容主要内容q￿￿关注内脏脂肪关注内脏脂肪q￿￿关注脂肪肝关注脂肪肝Ø内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异Ø内脏脂肪增多的危害ØGLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪关注内脏脂肪和脂肪肝课件虽然虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重中国肥胖发病率大约中国肥胖发病率大约是美国的是美国的1/3中国中心性肥胖发病中国中心性肥胖发病率超过美国的率超过美国的1/21.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2.Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.中国标准中国标准•肥胖: BMI≥28kg/m2 •中心性肥胖: 腰围 男≥90cm, 女≥85cm数据分别来自2007~2008年, 中国和美国成人(≥20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555美国标准美国标准•肥胖: BMI≥30kg/m2 •中心性肥胖: 腰围 男≥102cm, 女≥88cm关注内脏脂肪和脂肪肝课件中心性肥胖中心性肥胖•中心性肥胖（腹型肥胖）： - WHO标准：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性，女性 - ATP III：腰围，男性〉102cm，女性〉88cm - IDF 2005 代谢综合征标准：欧洲男性腰围≥94cm，女性腰围≥80cm 不同种族腰围有各自的参考值 中国男性腰围≥90cm，女性腰围≥80cm1. Circulation.2. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.关注内脏脂肪和脂肪肝课件如何评估内脏脂肪？如何评估内脏脂肪？qAn ideal measure of body fat should be ‘‘precise with small measurement error; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perform; acceptable to the subject; well documented with published reference values.’’Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399关注内脏脂肪和脂肪肝课件评估内脏脂肪：影像学评估内脏脂肪：影像学￿or￿腰围？腰围？q影像学检查被认为是最精确最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。

q腰围是最常用最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在之间Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399关注内脏脂肪和脂肪肝课件CT显示的内脏脂肪与皮下脂肪显示的内脏脂肪与皮下脂肪关注内脏脂肪和脂肪肝课件腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标超重BMI 24.0-27.9 kg/m2肥胖BMI ≥28 kg/m2中心性肥胖/内脏性肥胖男性男性: WC ≥ 90cm女性女性: WC ≥ 85cm中国成人(≥18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 关注内脏脂肪和脂肪肝课件亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,￿n=156亚组女性,￿n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人ü纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据￿(共340亚组，来自195个研究)ü不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P<0.001,￿1:与非洲人比较;￿2:￿与白种人比较.André Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359–404.根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量* ****p﹤0.05International Journal of Obesity, 2006;30: 1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人白种人日本人日本人内脏脂肪在不同种族中存在明显差异内脏脂肪在不同种族中存在明显差异关注内脏脂肪和脂肪肝课件内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多脂质过多内脏型内脏型肥胖肥胖肝脏肝脏脂肪脂肪心外心外/心包膜心包膜&心肌脂肪心肌脂肪肌肉肌肉脂肪脂肪肾窦肾窦脂肪脂肪胰腺胰腺脂肪脂肪André Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359–404.内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性男性女性女性RR95%CIPRR95%CIP年年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内内脏型肥胖型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系Ø上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访年，其中290例完成￿(63例发展为糖尿病)Ø结果显示，内脏脂肪≥90￿cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加•校正年龄、IGR、高血压和血脂异常Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.关注内脏脂肪和脂肪肝课件内脏脂肪与心血管事件和癌症相关内脏脂肪与心血管事件和癌症相关事件事件年年龄性性别调整模型整模型多参数多参数调整模型整模型*HR￿（95%￿CI）P值HR￿（95%￿CI）P值CVD1.48￿(1.21-1.81)<0.0011.44￿(1.08-1.92)0.014癌症1.22￿(1.03-1.46)0.031.43￿(1.12-1.84)0.005*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMIFramingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. [Epub ahead of print]关注内脏脂肪和脂肪肝课件q影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪脂肪含量相对高于其他种族含量相对高于其他种族q内脏脂肪过多增加内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险有无药物干预降低内脏脂肪的研究？有无药物干预降低内脏脂肪的研究？小结小结关注内脏脂肪和脂肪肝课件动物实验动物实验:￿利拉鲁肽减少大鼠肠系膜利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏内脏)脂肪沉积脂肪沉积1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94–103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪￿(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠￿(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用关注内脏脂肪和脂肪肝课件-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织脂肪组织瘦组织瘦组织体重降低的体重降低的2/3是脂肪组织的减少是脂肪组织的减少￿(利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究研究关注内脏脂肪和脂肪肝课件利拉鲁肽主要减少内脏脂肪利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数±标准差; *p<0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:1163–72. 体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA￿(双能X-线吸收仪)扫描￿利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪￿vs.￿皮下脂肪皮下脂肪CT扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 关注内脏脂肪和脂肪肝课件利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪周即显著减少腰围和内脏脂肪•日本2型糖尿病伴肥胖患者•20例•平均2•利拉鲁肽治疗天天•治疗前后相比，腰围、腰臀比腰围、腰臀比和内脏脂肪面积内脏脂肪面积显著降低BMI, 体重指数; W/H, 腰/臀比; eVFA, 评估内脏脂肪面积Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109关注内脏脂肪和脂肪肝课件q影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪脂肪含量相对高于其他种族含量相对高于其他种族q内脏脂肪过多增加内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险q利拉鲁肽降低体重，利拉鲁肽降低体重，以以减少内脏脂肪为主减少内脏脂肪为主小结小结关注内脏脂肪和脂肪肝课件主要内容主要内容q￿￿关注内脏脂肪关注内脏脂肪q￿￿关注脂肪肝关注脂肪肝Ø脂肪肝与内脏脂肪相关Ø临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性ØGLP-1RA改善脂肪肝的可能机制关注内脏脂肪和脂肪肝课件非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关与中心性肥胖显著相关CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value < 0.001)A. whole population, B. male, C. female Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting. 2013 Barcelona Visceral fat area(m2)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP, controlled attenuation parameter, 受控衰减参数关注内脏脂肪和脂肪肝课件l脂肪性肝病的诊断方法：üLiver biopsyüCTüMRI(1H MRS)üFibroScan®üUltrasoundl因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。

脂肪肝的诊断与筛查脂肪肝的诊断与筛查目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险的筛查方法！关注内脏脂肪和脂肪肝课件NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的发生风险增加糖尿病和心血管疾病的发生风险游离脂肪酸炎症因子脂联素胰岛素抵抗炎症因子胰岛素抵抗膨胀、发炎的脂肪组织NAFLD进展 胰岛素抵抗 胰岛素清除率 葡萄糖产生 纤维蛋白原 VIII因子 PAI-1 Fetuin-A FGF-21 RBP-4 CRP IL-6 TNF 甘油三酯 小而致密的LDL HDL胆固醇 Fetuin-A FGF-21 RBP-4Anstee QM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jun;10(6):330-44.Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.•T2DM合并肥胖、肝脂肪变性•n=25￿(利拉鲁肽利拉鲁肽6例例，艾塞那艾塞那肽肽19例例)•GLP-1RA治疗6个月•1H￿MRS检测肝内脂肪•治疗后肝内脂肪下降肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量显著降低肝内脂肪含量•艾塞那肽治疗艾塞那肽治疗3年，年，ALT显著降低，作用长期维持显著降低，作用长期维持•ALT改善程度与体重减轻相关，体重下降越多，改善程度与体重减轻相关，体重下降越多，ALT降低越明显降低越明显GLP-1RA改善肝酶的作用可长期维持改善肝酶的作用可长期维持Klonoff DC., et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(1): 275-86.体重变化分层I：体重下降>10%;II：体重下降>5%,<10%;III：体重下降<5%;IV：体重增加根据3年体重变化分层的ALT改变体重分层ALT自基线的变化(IU/L)ALT自基线的变化(IU/L)基线ALT正常(n=101) 基线ALT升高(n=116)利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强n=26n=36n=26n=36治疗前后ALT(IU/mL)治疗前后APRI指数利拉鲁肽显著改善利拉鲁肽显著改善APRI指数指数利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低ALT水平水平APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标关注内脏脂肪和脂肪肝课件GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制受体激动剂改善脂肪肝的可能机制胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗改善直接作用？直接作用？关注内脏脂肪和脂肪肝课件人肝细胞存在人肝细胞存在GLP-1受体受体•以不同剂量exendin-4处理HepG2和Huh7细胞•GLP-1受体的mRNA 和蛋白表达增加(exendin-4剂量100nM和500nM)，且与剂量增加相关Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e31394.关注内脏脂肪和脂肪肝课件Exendin-4减少肝细胞(Huh7)内脂质沉积Exendin-4降低肝细胞(Huh7)内甘油三酯含量** P<0.05 Gupta NA., et al. Hepatology. 2010, 5(1): 1584–92.GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚减少肝细胞内脂肪积聚关注内脏脂肪和脂肪肝课件原代肝细胞培养原代肝细胞培养,￿GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性抑制脂肪合成酶的表达和活性,￿并增加脂肪酸氧化酶的表达并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 1214–23.•脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化； •转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； •脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； •蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。

P<0.0001 **P<0.001 ***P=0.002*P<0.0001**p=0.01•脂肪合成关键酶脂肪合成关键酶及及转录因子表达降低转录因子表达降低•脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表达增加表达增加•脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加•脂肪酸合成关键酶脂肪酸合成关键酶FAS表达下降表达下降关注内脏脂肪和脂肪肝课件Ben-Shlomo S. et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 1214–23.体外研究：体外研究：GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达抑制肝细胞中炎症因子的表达体内研究：体内研究：DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的维化细胞因子的mRNA表达下降表达下降PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素GLP-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用抗肝脏炎症和纤维化的直接作用*P<0.05 **P<0.01*P=0.008 **P=0.01可能的作用机制：可能的作用机制：通过通过cAMP水平升高介导水平升高介导关注内脏脂肪和脂肪肝课件q脂肪肝，尤其是脂肪肝，尤其是NAFLD与内脏脂肪显著相关与内脏脂肪显著相关q研究证实研究证实GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标qGLP-1RA改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接作用作用小结小结关注内脏脂肪和脂肪肝课件。