成人斯蒂尔病临床诊断与治疗探究进展.doc

成人斯蒂尔病临床诊断与治疗探究进展【摘要】成人斯蒂尔病临床误诊漏诊率较高本文 对目前较常用的诊断标准、鉴别诊断及治疗方法做一总结分 析，以期提高临床确诊率及规范化治疗关键词】成人斯蒂尔病；诊断；鉴别诊断；治疗； 综述成人斯蒂尔病（adult' s onset still disease, AOSD） 是一组发病原因、发病机制不明确的自身免疫性疾病临床主要表现为高热、关节疼痛、皮疹，体格检查可见肝脾 淋巴结肿大，可伴有白细胞（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、 C-反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）升高等化验检查异常 由于本病缺乏特异性检查结果，因此临床误诊漏诊率较高 糖皮质激素和免疫抑制剂是目前治疗本病的主要药物，但是 部分患者常规药物治疗效果不理想，病情难以控制为了提 高临床确诊率，探讨本病的规范化治疗，本文对目前成人斯 蒂尔病临床诊断和治疗的研究进展综述如下1诊断标准目前，国内大多数研究主要采用1992年Yamaguchi诊 断标准（日本标准），参考1987年Reginato诊断标准（ARA 标准）以及1987年Cush诊断标准虽然有Calabro诊断标 准、Goldman诊断标准和Kahn诊断标准，但是由于在国内外 的研究显示出相对较高的漏诊率和误诊率，故目前使用较 少。

赵绵松等［1］对140例AOSD患者回顾性队列研究后认为， 6种标准中诊断特异性以ARA标准最高，可达100% （敏感度 57.90%）,诊断的敏感性和特异性以日本标准最高（敏感度 86. 50%,特异度87. 90%）o部分学者提出可以将日本标准作 为初诊标准，ARA标准作为确诊标准但是这两种标准均存 在排除性诊断所以确诊周期较长，容易造成医疗资源的浪 费Fautrel Bruno等2002年提出一种新的诊断标准（Bruno 本人验证为敏感度80. 60%,特异度98. 50%）o Bruno诊断标 准（部分文献也称之为Fautrel诊断标准）省略了日本标准 的排除性诊断，操作起来较为容易Bruno对本病的皮疹划 分为典型皮疹和不典型皮疹典型皮疹为橙色、肉色、淡红 色的斑丘疹，通常不痒；多与发热相伴，而呈一过性；机械 刺激可诱发（Koebner' s Phenomenon）o不典型的皮疹可以 是固定的、瘙痒性的、慢性尊麻疹样的皮损Bruno将咽炎 作为主要指标是有临床依据的，叶玉津等［2］对于112例AOSD 患者的临床分析中提到咽痛可占69%,其他若干国内较大样 本研究均提示本病咽痛可占到70%左右。

李玲等［3］对48例 AOSD患者经过排除诊断确诊的患者进行回顾性分析，对 Bruno标准进行了验证，结果47例在病初可诊断，1例半年 后确诊为SLEo但是目前多数学者认为AOSD尚不能省略排除 性诊断，特别是以发热为首发症状的患者现将较常用的3种诊断标准以及Bruno诊断标准汇总如 下1.1日本标准主要条件：①发热239 °C并持续1周以 上；②关节疼痛持续2周以上；③特异皮疹；④WBC215X 109 •L-1次要条件：①咽痛；②淋巴结或者脾肿大；③肝功 能异常；④RF和ANA阴性此标准需要排除感染性疾病、恶 性肿瘤和其他风湿性疾病符合上述5项或者更多的条件（至 少满足两项主要条件）方可确诊1. 2 Cush标准必要条件：①发热^39°C；②关节疼痛, 或者关节炎；③RF 39 °C,弛张热可占到80%〜100%而 Knockaert 等［5］对不明原因发热（fever of unkonw origin, FUO）研究发现AOSD占5%左右，这意味着AOSD应当从FUO 角度进行鉴别诊断1999年全国发热性疾病学术研讨会上对FUO的定义是： 发热持续3周以上，体温持续在38. 5 °C以上，经过详细的询问病史、体格检查和常规实验室检 查仍然不能确诊者［6］, FUO主要包括感染性疾病、非感染性 疾病。

在感染性疾病中首先要排除感染性疾病，特别是引起 FUO最常见的细菌感染一一结核杆菌感染，以及引起FU0的 最常见的病毒感染 巨细胞病毒感染（cytomegalovirus,CMV）, CMV引起的感染也可以有发热、咽痛、肝脾淋巴结肿 大这也与非洲淋巴瘤病毒（EBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV） 引起的症状相似但是持续发热还是要考虑CMV感染，CMV 有反应性淋巴细胞增多，和一过性血清转氨酶升高，通过特 异抗体（CMV-IgM）和血清中分离出来病毒可以和AOSD相鉴 别真菌感染在FUO中所占比例不高，但是，近年来随着免 疫抑制剂的使用和HIV的增多有上升趋势，因此，特别是应 用了免疫抑制药物的AOSD患者要鉴别本病引起的发热和真 菌感染引起的发热 在非感染性因素引起的FUO中，主要包括肿瘤类疾病、风湿类疾病和其他原因（比如药物 热）在肿瘤性疾病中引起FUO中，主要包括白血病、淋巴 瘤、恶性组织细胞病可以通过骨髓活检或者淋巴结活检与 AOSD鉴别诊断风湿类疾病中AOSD要和系统性红斑狼疮、 皮肌炎、白塞氏病等结缔组织病、血管炎以及血清阴性脊柱 关节病相互鉴别近年来，又有许多新认识的发热性疾病，进一步增加了 AOSD鉴别诊断的难度。

如Schnitzler综合征[7],表现为慢 性尊麻疹样皮疹伴IgM型M蛋白，有间歇性发热，关节痛或 骨痛（X线可有骨硬化），肝脾淋巴结肿大，也存在白细胞、 红细胞沉降率的增高，本病15%在20年中可演变为淋巴系统 肿瘤再如Sweet综合征（即急性发热性中性粒细胞性皮病） 临床特征为急性的高出皮面的痛性红斑、结节，分布于肢体、 面部、颈、躯干，有发热和外周血中性粒细胞增加，真皮大 量中性粒细胞浸润而无血管炎证据，20%有自限性的急性多 关节炎国外报道可有CRP、ESR升高，毛玉洁等［7］对69 例Sweet综合征的回顾性研究发现两者增高占30%和40%, 未表现明显特异性，使用非笛体类抗炎药(NSAIDs)和激素 有效另有一类被称为自身炎症反应性疾病 (autoinflammatory disorders),其中以肿瘤坏死因子受 体 相关的 周期热 综合征(TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS)为代表［8］TRAPS 在 1999 年 首先被发现，迄今全世界共报道140余例以反复发热、皮 疹、关节肌肉疼痛、胸腹部疼痛、结膜炎、眶周水肿等为主 要表现，白细胞、ESR、CRP、SF等急性时相反应指标均增高。

淀粉样变是主要预后不良的并发症，激素、NSAIDs有效， 但不改变预后，秋水仙碱无效上述疾病的临床表现不易与 A0SD区分,值得警惕3常规治疗目前，对AOSD尚未形成统一的治疗方案，较为常用的 药物包括NSAIDs、糖皮质激素、改变病情抗风湿药(DMARDs) 等，且由于AOSD发病程度不同，往往合并有不同的脏器损 伤，所以治疗要根据病情的进展程度、缓解现有症状、预防 复发和并发症作为主要治疗原则NSAIDs对AOSD往往效果不明显，阿司匹林一般无效［9］,13引噪美辛也只对少数患者有效国内报道，单纯用NSAIDs 达到控制本病的临床病例很少见，多个100例以上的样本研 究显示所占比例不足10%,是否作为本病的辅助用药尚未有 统一结论［10］ O关于使用糖皮质激素和DMARDs的治疗方案中，单纯使 用激素还是联合DMARDs治疗，国内100例以上的临床分析 结果差距比较大何夏秀等［11］对于109例A0SD患者进行回顾性分析表明，单纯激素 治疗占66. 06%,激素联合DMARDs治疗占20. 18%李红霞等［4］对235例AOSD的分析显示，单纯激素治疗占17. 90%,激 素联合DMARDs占73. 20%。

叶玉津等［12］对112例A0SD的分 析显示单纯激素治疗占9%,激素联合DMARDs治疗占84%o 由此可见，本病的治疗方案存在较大的不确定性从上述数 据也可看出，糖皮质激素应该是本病治疗的基础用药大多 数患者应当早期使用糖皮质激素控制本病陈琳洁等［13］认 为，本病在DMARDs中的首选药物是甲氨蝶吟（MTX）但是 国外也有人认为，MTX对A0SD虽然有效，但是起效较慢，较 为常用的DMARDs还包括环磷酰胺、环鞄素、硫呢11 票吟、来 氟米特、雷公藤多昔等，还可以静脉注射丙种球蛋白对一 种DMARDs疗效欠佳的患者，可以选用2种及2种以上的药 物柳氮磺砒唳对A0SD不但无效而且副作用较大，青霉胺、 金制剂一般不用于本病的治疗4难治性AOSD的治疗临床上有时会把经过大剂量糖皮质激素，以及常规联合 使用了 MTX、来氟米特、硫哩嚓吟等慢作用药物联合运用， 患者仍然发热不退或者病情反复，白细胞、ESR、CRP、SF等 炎性指标持续升高，或者下降后再次升高，病情难以控制， 一般这种常规治疗无效的AOSD称之为难治性AOSDo韩永梅 等［14］采用冲击剂量环磷酰胺治疗11例难治性AOSD取得了 较为满意疗效，且未见明显不良反应。

有文献报道，使用大 剂量免疫球蛋白，2次血浆置换，可取得较好疗效近年来，在国内外采用生物制剂治疗难治性AOSD,取得 了一定的成果目前，主要使用肿瘤坏死因子a (TNF-a ) 阻滞剂治疗难治性AOSDo常用的抗肿瘤坏死因子制剂包括英 夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗等Fautrel B等［15］ 对20例使用糖皮质激素与MTX疗效不佳而使用抗TNF-a治 疗的AOSD患者的研究结果显示，在平均13个月的随访期中， 20例中有5例完全缓解，其中1例应用依那西普治疗，4 例应用英夫利西治疗20例中有4例治疗失败，提示抗 TNF- a的治疗可能有助于部分AOSD患者恢复 Ramos-Casals M等16］在2008年西班牙自身免疫疾病研究 组主持的BIOGEAS项目中，有118例AOSD患者使用了生物 制剂，其中使用依那西普35例，研究结果提示，抗TNF-a 对 AOSD 治疗效2010 年 Franchini 等［17］对 45 例 AOSD 采用传统药物与生物制剂疗效对比的研究结果显示，对激素 和DMARDs耐药AOSD患者，生物制剂是高度有效的治疗药物 国内对于生物制剂治疗难治性AOSD的研究尚在小样本或者 个案的研究阶段。

殷寒秋等［18］对4例难治性AOSD患者进 行了依那西普配合激素以及DMARDs的治疗，取得了较好的 疗效沈凌汛等［19］报道1例难治性AOSD、徐惠萍等［20］ 报道1例伴有慢性丙型肝炎的AOSD患者使用依那西普治疗, 2例患者的病情均得到控制5预后多数患者预后较好，约1/2〜2/3的患者治疗后可以完 全缓解，约1/3的患者经过1次或者几次复发后也可以彻底 缓解本病的病死率为4%左右国外文献报道，本病80%可 以周期性发作近年来，随着对本病认识的深入，不断有AOSD 合并严重脏器损伤的报道，如本病合并急性呼吸窘迫综合 征，肝衰竭［21］、肾炎、中枢神经系统病变［22］、甲状腺危 象［23］等虽然发病率较低（5%以下），但是一旦出现将会 使本病的治疗难度加大 6结语从诊断标准来说，随着对本病认识的深入，Bruno将糖 化铁蛋白检查手段引入确诊主要条件，提高了本病确诊的特 异性但是受限于各地技术发展水平，采用诊断标准不一致, 以及关于本项检查临界值的设定仍存在争议等原因，糖化铁 蛋白或者血清铁蛋白尚未成为确诊本病的必查项目另一方 面，刘毅等从上世纪90年代初开始对本病诊断标准探讨时 就明确指出，国内患者关节病变中关节炎发生率低而关节痛 发生率高，有别于当时流行的ARA诊断标准。

但是总体来说 目前国内大多数大样本研究主要是对国外指标进行验证，尚 未根据我国的实际发病情况提出经多方验证的、成熟的诊断 标准在鉴别诊断上，及时归纳A0SD与其他临床表现接近的 发热性。