中医药对胃癌肿瘤微环境的调节作用.docx

中医药对胃癌肿瘤微环境的调节作用张曦沈克平上海中医药大学附属龙华医院，肿瘤五科，200032【摘要】肿瘤微环境在胃癌发生、发展及转移等过程中均起到了重要作用，并与治疗的疗效密切相关 中医药具有整体调控以及多靶点疗效的特点，对于调节肿瘤微环境起着重要作用；胃癌表现为本虚标实， 根据患者的实际情况，可以选用扶正健脾、清热解毒、活血化瘀、化痰除湿等治法，除外直接抗癌作用， 中医药还可以改善患者胃癌免疫抑制微环境、调控炎性微环境、改善低氧和酸性微环境，从而发挥治疗作 用关键词】胃癌；肿瘤微环境；中医药胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，患病人数多、早期诊断率低，总体预后较差胃癌属 中医学“胃脘痛”、“反胃”、“积聚”、“噎隔”等范畴，胃癌表现为本虚标实，根据患者的实 际情况，可以选用扶正健脾、清热解毒、活血化瘀、化痰除湿等治法，中医药在提高患者生 存率，延长患者生存期，改善患者生存质量，抗肿瘤生长、复发、转移及减轻放化疗毒副反 应等方面有一定作用［1］肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)是肿瘤细胞生成和生长的环境，由基质 细胞(Stromal cell)、细胞因子、免疫细胞等共同组成；调控肿瘤微环境是中医药治疗胃 癌的重要作用机制。

1、逆转免疫抑制微环境在肿瘤发展过程中，免疫和炎症可能处于一种此消彼长的动态变化，免疫由强变弱，炎 症由弱变强［2］免疫系统本应具有自我监视的功能，但在肿瘤发生的过程中，肿瘤表面肿瘤 特异性抗原(TSA )表达减少或者表型改变，可以使免疫系统无法识别，从而出现免疫逃逸 现象Peinado H、Lavotshkin S等研究发现，机体的免疫监视功能发生异常将加速胃癌的 免疫逃逸和恶变［3］肿瘤微环境中的免疫抑制因子使肿瘤细胞能逃避免疫监视，因此多数肿 瘤患者在患病的过程中始终处于免疫功能低下的状态，中医学认为这种免疫功能低下的状态 是正气亏虚［4］肿瘤的产生及发生发展均本于正虚，随着病情的进展，癌毒不断地耗散正气，导致正气 外抗和内固癌毒的能力下降，也就是中医强调的“本虚标实”张元素《活法机要》曰：“壮 人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”邱佳信教授发现，脾 虚在消化道恶性肿瘤患者中普遍存在，并提出“有瘤体必虚，有虚首健脾”的观点［5］因此， 免疫抑制微环境与正气亏虚密切相关扶正健脾类中药能补充与调节人体气血阴阳之不足， 改善脏腑功能，增强体质，提高机体免疫功能，用于治疗肿瘤虚证。

应用扶正健脾类的中药 可通过提高机体的免疫功能，调整机体内环境及直接抑癌作用和消灭残留的肿瘤细胞，清除 肿瘤细胞转移着床的内、外部环境因素，从而起着延缓复发、防止转移的作用［6］实验表明参术胶囊可以上调脾虚胃癌模型胃组织内CD4+、CD8+、MHC-I、MHC-II、B7-1 的表达，抑制免疫逃逸［7］；参苓白术散能降低胃癌 IV 期患者外周血 CD4+CD25+Tregs 和单 核细胞Foxp3 mRNA的表达，降低抑制性细胞因子IL-10、TGF-01浓度，具有免疫调节作 用［8］扶正解毒方(黄芪、党参、白术、制首乌、枸杞子、草河车、白花蛇舌草、藤梨根等) 可以降低 615 小鼠前胃癌术后原位复发率以及淋巴结、远处器官转移率，延长小鼠生存期， 其机制与通过增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，提高机体免疫系统的监视能力，降低肿瘤细 胞免疫逃逸有关，表现为促使 M2 型巨噬细胞向 M1 型转化，抑制 M2 型巨噬细胞相关细胞 因子的分泌［9］养胃抗瘤方（生黄芪、人参、白花蛇舌草、草河车、三七、苏木等）可以通过 调节肿瘤细胞FasL和Bax/Bcl-2等mRNA的表达情况，有效的逆转肿瘤细胞FasgFasLhigh的 表达情况，增强肿瘤细胞对Fas/FasL凋亡通路的敏感性丽。

表明以扶正健脾为主的中药治 疗能够改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，具有逆转免疫逃逸的作用2、调控炎性微环境肿瘤微环境中常常存在慢性炎症，这种炎症多由低氧、低PH、高压、感染等因素引起 许多肿瘤起源于感染和慢性炎症，肿瘤微环境中炎症细胞和炎症介质的蓄积能促进恶性细胞 增殖、血管生成和肿瘤转移反过来，炎性微环境通过介导复杂的通路，可以促进肿瘤的生 长、侵袭和转移抗炎疗法在癌症的预防及治疗中显现出一定的疗效［11］中医学认为，炎症多与热毒相关，《黄帝内经》提及“诸痛痒疮，皆属于心”，“心主火” 恶性肿瘤区别于一般疾病的特点，是其具有独特的致病因素——癌毒癌毒是在各种致病因 素长期刺激、综合作用而产生的一类特殊毒邪，肿瘤的发生是由于正气和癌毒二者之间的平 衡被打破，以正气内虚为主或癌毒过盛为主，最后均表现为癌毒占据优势国医大师周仲瑛 认为，癌毒是导致肿瘤发生发展的关键，清热解毒必须贯穿整个肿瘤治疗过程［12］清热解毒法可从抑制癌细胞生长、减轻炎性反应、保护细胞免受致癌物质损伤等多方面 遏制肿瘤的恶化［13］已有大量研究证明，多种清热解毒中药成分具有改善炎性微环境，抑制 肿瘤细胞增殖和转移等作用实验表明黄连提取物小檗碱能通过改善炎性微环境，抑制炎性 微环境中的肿瘤相关巨嗟细胞的形成从而发挥抗肿瘤的作用［14］；由菝葜、红藤、藤梨根、野 葡萄藤组成的四藤方可增强对胃癌 SGC-7901 细胞增殖和凋亡的作用，其机制可能与活化 Caspase-3 介导细胞凋亡相关［15］。

3、改善低氧和酸性微环境肿瘤细胞迅速无限制的增殖及高代谢特点导致其消耗的氧、葡萄糖等能量物质明显高于 正常组织伴随肿瘤组织的生长及体积的增大，一部分组织会远离血管，导致局部灌注不足 而出现这一部分肿瘤组织缺氧［14］肿瘤细胞在缺氧和有氧糖酵解代谢的过程中，使得碳酸、 乳酸聚集，最终产生胞内呈碱性和胞外呈酸性的微环境缺氧的肿瘤组织酸化导致细胞外基 质降解和正常细胞死亡，促进了肿瘤细胞在酸性微环境中生长增殖，并使肿瘤转移［16］中医学认为，全身或局部的气滞血瘀和痰凝是癌毒扩散和转移的适宜土壤与环境，“稽 留而不去，息而成积也”血瘀证与组织缺氧和缺氧诱导因子、血管内皮生长因子、细胞黏 附分子表达的异常也有一定的联系［17］肿瘤血瘀证的本质主要与血液循环障碍有关，临床上 许多肿瘤患者均存在血液流变性异常与微循环障碍，特别是在已有转移的患者中表现更为明 显肿瘤细胞微环境病理变化的物质基础也与痰浊密不可分，并且肿瘤细胞微环境的改变可 进一步影响人体内环境，导致局部病灶周围血管、淋巴管的生长紊乱，引起痰瘀互结，加重 肿瘤的病情进展和复杂化王清任《医林改错》曰：“气无形不能结块，结块者，必有形之 血也”，并倡导活血化瘀之法治疗。

针对缺氧和酸性微环境，用活血化瘀类中药的攻法助阳消积［18］实验研究证明，活血化 瘀治法可调控血管生长因子，改善微循环，改善血液流变性和凝固性等［19］活血化瘀法可降 低血液黏稠度，改变血流状态，防止低氧状态下肿瘤血管新生，减少肿瘤转移赤芍有效成 分赤芍 801（食子酸丙酯）具有改善荷瘤小鼠高血黏度、减轻癌组织缺氧状态、增强机体防御 功能、抗肿瘤转移等作用［20］在肿瘤微环境缺氧的条件下，丹参酮IIA抑制人胃癌SGC-7901 细胞HIF-1A和C-Myc癌基因蛋白的表达⑵]，发挥抗肿瘤作用上述研究可见，活血化瘀类 中药可能主要通过抑制细胞外基质降解、改善低氧微环境、抑制肿瘤血管生成等途径调节肿 瘤微环境，发挥抗肿瘤作用化痰软坚法亦能抑制肿瘤的生长，能减少或抑制恶性肿瘤周围炎性分泌物的产生，从而 提高机体免疫力及改善临床症状研究显示，化痰除湿类中药能改善肿瘤酸性微环境，如姜 半夏乙醇提取物可通过下调人胃癌SGC-7901细胞的钠氢交换蛋白1(NHE 1)和腺苷三磷酸酶 (V-ATPase)的表达，逆转细胞的内碱外酸的异常微环境，从而抑制肿瘤的生长增殖包以化 痰散结为治则的金龙蛇颗粒可抑制缺氧环境中胃癌BGC-823细胞的上皮间质转化悶。

化痰 除湿类中药可能通过改善酸性微环境、抑制细胞外基质降解、抑制炎性微环境、抑制肿瘤血 管生成等途径调节肿瘤微环境，发挥抗肿瘤作用4、展望胃癌发生、发展及转移与肿瘤微环境失调密切相关，中医药可以选用扶正健脾、清热解 毒、活血化瘀、化痰除湿等治法，改善患者胃癌免疫抑制微环境、调控炎性微环境、改善低 氧和酸性微环境；开展相关研究具有重要意义，可以为中医药治疗胃癌提供新的思路，从而 进一步提高中医药对胃癌的临床疗效参考文献[1] 林明生，王常松.中医药对胃癌的研究进展[J].国医论坛,2015,30(2):65-67.[2] 黄波•肿瘤微环境中免疫与炎症的调节[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2012(2):111-115.[3] Peinado H, Lavotshkin S, Lyden D. The secreted factors responsible for premetastatic niche formation old sayings and newthoughts [J].Semin Cancer Biol, 2011,21(2):139-146.[4] 周航，邓海滨.中医药调控肿瘤微环境的研究进 展[J].世界中医药,2014,9(11): 1549-1553.[5] 沈克平,郑坚,赵海磊.有瘤体必虚,有虚首健脾一一邱佳信治疗胃癌的研究思路[J]. 上 海中医药杂志,1999,8:20-21.[6] 徐力.论中医干预癌症转移前环境[J].中国中医药信息杂志,2007,14(10):3.[7] 邓青秀，彭成，敖慧，等•参术胶囊对脾虚胃癌小鼠T细胞活化信号的影响[J].中国药理 学通报,2012,28(5):737-738.[8] 周波,戴飞跃•参苓白术散对胃癌IV期患者外周血CD4+CD25+Tregs的影响[J].湖南中 医药大学学报,2015,35(5):50-52.[9] 贾程辉, 李枋霏, 何莉莎, 等. 扶正解毒方对前胃癌荷瘤小鼠术后复发模型肿瘤相关巨噬细 胞及相关细胞因子的干预研究[J].中国中医基础医学杂志,2014,20(6):748-751.[10] Li J,SunGZ,LinHS,etal.The herb medicine formula "Yang Wei Kang Liu" improves thesurvivaloflatestagegastriccancerpatientsandinducestheapoptosisofhuman gastric cancer cell line through Fas/Fas ligand and Bax/Bcl-2 pathways [J]. Int Immunopharmacol,2008,8(9): 1196-1206.[11] 丁燕，南娟•慢性炎症、肿瘤微环境与癌变[J].中国肺癌杂志,2009,12(9): 1022-1031.[12] 叶丽红，顾勤.周仲瑛教授的肿瘤观[J].中国中医药信息杂志,2002,9(3):63.[13] 孟醒,贾英杰,李小江.中医药调控肿瘤微环境稳态应用研究概况[J].湖南中医杂 志,2014,30(11):168-171.[14] 张玉丽，谢伟，李军,等.小檗碱CT26对皮下移植瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞的影响[J]. 中国组织化学与细胞化学杂志,2011,20(3):203-206.[15] 何萍,沈克平，胡兵，等•四藤方对人胃癌SGC —7901细胞增殖及凋亡的影响[J].时珍 国医国药,2015,26(3):531-533.[16] 曹晓雪,宋光.胃癌的肿瘤微环境研究进展 [J] .现代生物医学进展 ,2014,14(31): 6177-6179.[17] LiottaLA,KohnEC.The microenvironment of the tu。