验证与再验证培训改.ppt

验证与确认培训,尖峰质量保证部 钱胜华,培训内容,1. 验证与确认概念及相关内容 2. 2010版GMP相关法规 空调净化系统验证,什么是验证（确认）？,根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录规定： 验证：是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动 确认：是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动GMP相关法规,新版GMP中对确认与验证的规定共有12条，必须理解掌握,GMP相关法规,第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定GMP相关法规,第一百三十九条 企业的厂设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态GMP相关法规,第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要示； （二）安装确认应当能证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

GMP相关法规,第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品GMP相关法规,第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证必要时，还应当经药品监督管理部门批准GMP相关法规,第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素GMP相关法规,第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果GMP相关法规,第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息GMP相关法规,第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

GMP相关法规,第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准确认或验证方案应当明确职责GMP相关法规,第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档GMP相关法规,第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程什么是GMP？,GMP是《药品生产质量管理规范》(Good Manufacture Practice，GMP)的英文缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”是对企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出强制性要求什么是GMP？,几十年的应用实践证明，GMP是确保产品高质量的有效工具因此，联合国食品法典委员会（CAC）将GMP作为实施危害分析与关键控制点（HACCP）原理的必备程序之一1969年，世界卫生组织向世界各国推荐使用GMP1972年，欧共体14个成员国公布了GMP总则1975年，日本开始制定各类食品卫生规范什么是GMP？（了解）,GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。

大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施什么是GMP？,世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行，十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高什么是GMP？,但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改什么是GMP？（了解）,GMP是药品生产和质量管理的基本准则我国自1988年第一次颁布药品GMP，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加什么是GMP？,GMP所规定的内容，是食品药品加工企业必须达到的最基本的条件 GMP是指导药品生产和质量管理的法规世界卫生组织于1975年11月正式公布GMP标准国际上药品的概念包括兽药，化学药品，只有中国和澳大利亚等少数几个国家是将人用药GMP和兽药GMP分开的验证的分类,根据验证实施时间不同——首次验证与再验证 首次验证：第一次验证。

再验证：再次的验证验证与再验证的分类,根据验证实施方式不同——前验证、同步验证、回顾性验证,验证与再验证的分类,一、前验证 前验证是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品工艺验证中所生产的产品批量与最终上市的产品批量相同通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产验证与再验证的分类,二、同步验证 在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准同步性验证方法适用于以下情况：,验证与再验证的分类,二、同步验证： 1、由于需求很少而不常生产的产品，如“孤儿药物”即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于3批的产品； 2、 生产量很小的产品，如放射性药品； 3、从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情下； 4、已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时； 5、已验证的工艺进行周期性再验证时。

验证与再验证的分类,三、回顾性验证： 有些历史遗留的产品未进行工艺验证这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证： 1、一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程，并有完整的记录； 2、有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据；,验证与再验证的分类,三、回顾性验证： 3、对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制； 4、建立了工艺过程的中间控制和可接受标准； 5、没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败； 6、在产品生产中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立；,验证与再验证的分类,三、回顾性验证： 7、同时还应具备： --工艺过程没有重大的历史改变； --所有关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据； --进行回顾性验证的决定应得到质量部门批准 此类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，,验证与再验证的分类,三、回顾性验证： 当发生产品组分变理、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。

回顾性验证的数据来源包括以下内容： （1）批生产过程记录和包装过程记录；,验证与再验证的分类,三、回顾性验证： （2）过程控制图表； （3）以往数据资料； （4）变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）； （5）工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）； （6）已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果 回顾性验证所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批,验证与再验证的分类,三、回顾性验证： 次（包括不符合质量标准的批闪），并且批数应足够多此外，为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试通常回顾性验证需通过10-30个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批次可以减少验证与再验证的分类,四、再验证： 要确保工艺处于持续验证状态，应收集和评估关于工艺性能的数据和信息，可使发现非预期的工艺波动成为可能此外，生产工艺在完成首次验证之后，应定期进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求，再验证的频率可以由企业根据产品、剂型等因素自行制定周期性的再验证可以采用同步验证的方式、回顾的方式或二者相结合的方式进行，方式的选择应基于品种和剂型的风险如果采用回顾的方式，需考虑以下内容,验证与再验证的分类,四、周期性再验证： 1、批生产过程记录和包装过程记录； 2、过程控制图表； 3、以往数据资料； 4、变更控制记录（如工艺能力分析）； 5、已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果； 6、前次验证中定义的改正或预防性措施，如适用；,验证与再验证的分类,四、周期性再验证： 7、工艺验证状态的变更； 8、召回、严重偏差以及确定的由相应工艺导致的超标结果（放行时或稳定性测试中）、合理的投诉以及退货也应进行评估； 9、放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据的趋势； 10、与工艺相关的质量标准限度、检验规程、验证文件的,验证与再验证的分类,四、周期性再验证： 当前状态。

备注：通常如果通过回顾可以证明工艺的受控状态时，可以采用回顾的方式进行周期性再验证；但关键工艺过程（如灭菌）的周期性再验证不建议采用回顾的方式，而应重复（或部分重复）首次验证中的测试内容确认的分类,设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认(OQ) 性能确认(PQ) 厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、测试、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生命周期的全过程，确保生命周期中的所有步骤始终处于一种受控的状态确认的分类,设计确认（DQ） 新的厂房、设施、设备确认的第一步为设计确认（DQ） 设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各方面需求，经过批准的设计确认是后续确认活动（如安装确认，运行确认，性能确认）的基础 通常，设计确认中包括以下的项目：,确认的分类,设计确认（DQ） 1、用户需求说明文件（User Requirement Specitication,URS） 用户需求说明文件是从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求需求的程度和细节应与风险、复杂程度相匹配，其中可以针对待设计的厂房、设施、设备等考虑以下内容： （1）法规方面的要求（GMP要求、环保要求等）,确认的分类,设计确认（DQ） （2）安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等） （3）功能方面的要求 （4）文件方面的要求（供应商提供的文件及格式要求，如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）,确认的分类,设计确认（DQ） 用户需求说明文件模板,确认的分类,设计确认（DQ） 2、技术标准文件（TS） 技术标准文件是从设计者角度对厂房、设施、设备等怎样满足用户需求所进行的说明。

技术标准应根据用户需求说明文件中的条款准备，其中应包括必要的技术图纸等确认的分类,设计确认（DQ） 3、对比用户需求说明和技术标准 可采用表格的方式将需求条款与设计条款进行逐条的比对并将对比的结果进行记录为了方便对比以及对相应条款进行引用，建议对每一条需求和技术规格单独编号。