套细胞淋巴瘤诊疗指南.docx

套细胞淋巴瘤诊疗指南（2015 最新版）发布时间：2015-08-27 14:54 文章来源：丁香园摘要：最近美国内布拉斯加大学医学中心 Vose JM根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了套细胞淋巴瘤 治疗指南，并发表在 Am J Hematol 杂志上套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤， 由非典型小淋巴细胞组成， 广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血 预后差，标 准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期 4-5年最近美国内布拉斯加大学医学中心 Vose JM 根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了套细胞淋巴瘤治疗指南，并发表在 Am J Hematol杂志上修正的欧美淋巴瘤分类（REAL）和WTO将MCL归类为特殊类型的淋巴瘤， 具有高度侵袭性MCL占美国所有淋巴瘤的4%，占欧洲地区所有淋巴瘤的 7-9%MCL 中位发病年龄 60岁，男女发病比例 2:1多数患者确诊时一般已处于疾病的 II/III 期，临床可见瘤细胞已累及外周血、骨髓、淋巴结及脾脏 80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块MCL患者可出现全血细胞减少或类似白血病细胞广泛浸润的表现。

累及外周血时，大多数可通过流式 细胞学检测其它结外累及部位包括胃肠道、肝脏、咽淋巴环另外，还包 括皮肤、泪腺和中枢神经系 统MCL 诊断MCL诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型大多数肿瘤细胞有典型的形态改变 一小到中等体积的淋巴细胞， 细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显 MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型典型的免疫表型CD20+, CD5+，98%MCL中细胞周期蛋白D1阳性表达，而CD10、Bcl6通常为阴 性，大多数MCL患者中还可见染色体易位t （11;14），导致Cyclin D1过度 表达伴细胞周期蛋白D1 阴性表达的MCL罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白D2或D3转录因子SOX11已作为不表达或低表达 SOX11惰性MCL疾病进展的诊断标志另外，Ki-67增殖指标或P53突变、染色体P16缺失，这些生物学特点与侵袭性 MCL密切相关，例如母细胞型MCL最近更新了早期MCL分子学发病与进展的模型，额外增加了一些突变染色 体并强调了 SOX11在MCL中的意义MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶 （LDH） 、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET或CT表现。

MCL患者中，PET-CT所见受累部位标准吸收值 （SUV s）通常较低或中等如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段脑脊液一般不监测， 除非出现神经 系统症状或母细胞型或高 Ki-67表达根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期（ill期或IV期）MCL 预后危险分层最新的套细胞淋巴瘤预后指数 （MIPI）,年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数（表 一），这些独立的预后因素可影响总生存期 MIPI 将这些因素作为连续的参数， 每个危险因 素划分为 0-3分，最高 11分低危组0-3分，中位总生存期（OS）不超过5年中危组4-5分，中位OS为51个月高危组6- 11分，中位OS为29个月该分组方式已被其它实验组验证但对于Ki-67增殖指数的对预后的影响还存 在着一些争议表1 •改进的喬细胞淋巴瘤预后指数（MIPI）得分1（岁〉ECOG ft能状态LDH/ULN LDH白细胞(x 109/L)< 500-1< 0 .67< 6 .70050-590.67-0 996.700-9.999£0-692-41.00- 1 4910- 14.999> 70> 1 50> 15 00通过甲醛固定石蜡包埋组织方法，提取最小量的 DNA 基因进行研究。

采取定量逆转录-聚合酶链反应（qRT-PCR）为基础的测试的方法检测 73名MCL患者，确定了 5个可 预测生存期的基因，包括 RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2, SLC29A2,但还需进一步 证实根据危险分层治疗MCL 对各种初始治疗方案均有响应，但常规化疗方案诱导缓解间期短标准化疗方案 的中位缓解时间为 1.5-3年，中位OS为3-6年，但也要依据患者疾病进展情况而定由于 MCL 较为罕见，尚无大量的随机试验及足够数据，治疗方案的选择仅能依靠较小的 II期回顾性对照研究无症状的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治疗方案选择鉴于MCL不良预后及最佳治疗方案的欠缺，无症状、 MIPI分期低危组及老年MCL患者考虑采取「观察等待」策略威尔康奈尔医学中心纳入97名MCL患者，其中31名（32%）患者初 诊时采取观察策略「观察等待」组中 46%MIPI 分期低危患者相比于初始接受治疗中 32%MIPI 分期低危患者，「观察等待」组的中位观察时间为 12个月（范围4-128个月）当观察等待组患者需 要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松 （CHOP） 联合化疗，约占 55%接受单药利妥昔单抗治疗占 13%。

另外，有 5名患者在本文公布前，未接受过任何治疗当无症状的老年MCL患者出现临床症状需要接受治疗时， 大量的试验方案可供选择过去，最普遍应用的主要是以蒽环类为基础的方案，如 CHOP过去的十年中，利妥昔单抗也加入CHOP方案中（R-CHOP），并应用于MCL患者中第一个将R- CHOP方案用于40名未接受过治疗的MCL患者中，R-CHOP总响应率(ORR)为96%，包括完全缓解 (CR)率为 48%尽管36%的患者达分子学上 CR，但达到分子学CR(16.5个月)与未达分子学CR(18.8个月)患者的中位无病进展生存期(PFS)无差异德国高度恶性淋巴瘤研究组通过随机试验比较 CHOP 与 R-CHOP 的疗效，得到了相 似的结果该试验结果显示R-CHOP组ORR高于CHOP组(94% vs.75%)，同样CR率 高于CHOP组 (34% vs.7%)但并没有将这些数据转换为 PFS或OS一些临床试验尝试一线治疗方案中加入新药治疗复发 MCL，如R-CHOP +硼替佐米R-CHOP方案与硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、强的松(VR-CAP)联合方案临 床III期试验结 果显示，R-CHOP的PFS较VR-CAP明显提高59%(24.7个月vs 14.4个月)，R-CHOP组中位OS为 56.3%。

VR-CAP方案用于不适宜移植和早期存在外周神经 病变患者嘌呤类似物可应用于老年 MCL患者单用氟达拉滨ORRv 40%，联合环磷酰胺和利妥昔单抗后，总响应率接近 60%最近，一项来自德国的大型随机试验结果显示， 老年 MCL患者应用R-CHOP方案疗效优于R-FC方案，P-CHOP方案4年OS为65%，而P-FC仅为50%另外，该试验中心又进行了一项关于MCL经R-CHOP治疗后，对比利妥昔单抗与干扰素维持治疗疗 效，结果显示利妥昔单抗组疗效明显提高， 4 年 OS 为 87%，证实利妥昔单抗有助于延长MCL患者PFS时间另外，苯达莫司汀也在 MCL患者中显示了较好的活性作用欧洲进行了一项关于R-CHOP与R-苯达莫司汀(BR)应用于不同淋巴瘤疗效的随机对照试验，结果显示 MCL患者中两者疗效相似(BR : 89%，R-CHOP : 95%)但BR组有更低的疾病进展率(BR : 42%， R-CHOP : 63%)另外，BR组血液学不良事件、脱发发生率更低利妥昔单抗维持(MR)治疗已被证实可延长缓解期的 PFS3个临床随机对照试验的荟萃分析结果显示，434名MCL患者接受MR后,PFS明显提高，感染发生率与未接受 MR患者无统计学差异。

推荐：无症状老年或 MIPI 分期低危患者可选择「观察等待」策略当患者出现临床症状，一线治疗方案包括 R-CHOP(+/-利妥昔单抗维持治疗)、BR，或接受临床试验的治疗有症状的年轻 MCL 患者初始治疗方案一些研究显示，年轻的 MCL患者应接受高强度化疗方案，可能有利于提高预后其中来自欧洲MCL工作组的人员，评估了年龄＜65岁MCL患者自体干细胞移植(ASCT)与 干扰素维持治疗 疗效，患者诱导化疗后随机接受清髓性 ASCT或干扰素，结果显示ASCT组患者PFS明显高于干扰素组同样，其它单臂试验和回顾性研究均证实年轻患者诱导方案中包含大剂量阿糖胞苷可提 高生存率，如 超分割环磷酰胺、长春新碱，阿霉素联合地塞米松 (HyperCVAD+/-利妥昔单抗)与大剂量阿糖胞苷 /甲氨喋呤交替应用利妥昔单抗-HyperCVAD(R-HyperCVAD)与大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤交替应用6-8个周期，不仅使CR率达到87%，而且7年生存率可达52%、OS达68%多中心试验 研究该诱导方案发现有类似的ORR(88%)和CR率(58%)，但有87%的患者易并发IV级血液学毒性反应回顾性研究结果显示 R-HyperCVAD 诱导化疗方案，达 CR1 后接受 ASCT 的效果优 于 R-CHOP 诱 导治疗。

然而，进一步的单独队列研究结果显示，纠正 MIPI 后，两种方案疗效相似由于 R-HyperCVAD 与大剂量阿糖胞苷 /甲氨蝶呤交替疗法的严重不良毒性反应，一 些研究已尝试着 减少甲氨蝶呤比例或同时减少甲氨蝶呤和阿糖胞苷比例来自 Geisler 等人员纳入 160 名年轻 MCL 患者，接受利妥昔单抗 +maxi-CHOP 与 利妥昔单抗+阿糖 胞苷交替使用响应的患者接受大剂量化疗药物预处理后行 ASCT,结果显示 6 年 PFS 为 66%、OS 为 70%与以往未接受阿糖胞苷治疗的患者比较发现， Geisler 的方案更有 优势一项小型关于老年 MCL 诱导方案的研究中，仅应用 R -Hyper CVAD 方案诱导治疗，未接受阿糖胞苷或甲氨蝶呤， 但接受利妥昔单抗维持治疗， ORR 达 77% ,中位 PFS 为 37 个月另外一种研究方案是有症状患者接受 R-CHOP 连续三个周期，随后接受利妥昔单抗，顺铂，阿糖胞苷，地塞米松（R-DHAP）三个周期缓解后接受自体干细胞移植此项研究结 果显示5年总 生存率高达 75%CR 患者接受自体干细胞移植的价值已被几项随机试验证实但 167 名 MCL 患者（＜65 岁）回顾性分析结果显示，接受 R-HyperCVAD 或 R-CHOP 诱导缓解达 CR1 后接受自体 ASCT 患者， PFS 明显高于仅接受 R-CHOP 患者。

移植前最佳诱导方案尚未定义， 但认为 CR 是最 主要的决定因素移植后应用利妥昔单抗维持治疗能否提高生存率尚未清 楚推荐：年轻有症状的 MCL 患者诱导化疗考虑接受包括 R-HyperCVAD 与高剂量阿糖胞苷（+/-甲氨蝶呤）交替应用或是改良方案， CR1中符合移植标准的接受 ASCT对于不适于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大剂量阿糖胞苷 /甲氨蝶呤，可能的选择方案包括R-CHOP、R-CHOP与RDHAP交替、R-苯达莫司汀如果情况允许，达 CR1后年轻患者同样应优先考虑移植复发/难治性 MCL 的治疗 对于复发无症状的 MCL 患者，「观察等待」可能成为一部分惰性 MCL 复发患者的首选一旦出现临床症状有多种方案。