氟维司群治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安全性.doc

氟维司群治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安【摘要】目的探讨氟维司群（FUIJ对受体阳性转移性乳腺癌（MBC） 患者的疗效及安全性方法24例患者接受氟维司群治疗，0、14及28 d 各肌内注射250 mg,随后每28天肌内注射250 mg,直至肿瘤进展主 要研究终点为至疾病进展时间（TTP）,次要终点为客观有效率（0RR）及 临床获益率（CBR）O结果本组24例患者中位TTP为4. 4个月，0RR为8. 3% （2/24）, CBR为25. 0%,其中部分缓解（PR） 2例，疾病稳定（SD）超 过24周4例氟维司群的疗效与患者术后无病生存期（DFS）及解救治疗 线数等因素相关全组不良反应较轻微结论氟维司群是治疗MBC患者 的有效内分泌治疗药物，安全性较好关键词】转移性乳腺癌；雌激素受体；氟维司群内分泌治疗是受体阳性晚期乳腺癌的常用治疗手段常用药物包括： ①选择性雌激素受体，如他莫昔芬（TAM）,该药是经典的内分泌治疗药 物②芳香化酶抑制剂，代表性药物阿那曲n坐、来曲n坐，对绝经后MBC 有较好疗效③雌激素受体（ER）拮抗剂及受体下调剂，代表性药物氟维 司群（FUI） 和ER结合后即可以阻断ER信号传导通路，乂迅速下调和 降解肿瘤ER,且无雌激素样作用［1］。

由于其独特的作用机制，氟维司 群在晩期乳腺癌内分泌治疗中也是一个可行的选择本文分析本院2011年以来应用氟维司群的24例患者的资料，评价其应用于晚期乳腺癌的疗效及安全性1资料与方法1. 1 一般资料回顾性分析2011年9月〜2013年9月，本院收治的 24例接受氟维司群治疗的转移性乳腺癌患者的临床资料全组患者体力状 况（EC0G）评分0〜2分，原发肿瘤均经病理确诊为乳腺癌，转移灶经X 线、CT、MR或骨ECT等证实全组中位年龄：57岁（44〜70岁）中位 DFS： 38个月（20〜97个月）22例术后辅助内分泌治疗，2例未辅助 治疗复发转移后氟维司群初始治疗3例，非初始治疗19例，解救内 分泌治疗包括三苯氧胺（TAM）、抗炎药（AI）、孕激素、丙酸睾丸酮等，解 救内分泌线数1〜5线，中位3线自然绝经21例，卵巢去势1例，绝 经前2例内脏转移18例，骨及软组织转移6例具体基线特征见表1表1 24例患者的基线特征5, %）病例特征例数百分比年龄（岁）中位数（范围）57 （44〜70）激素受体状态 雌激素受体（+）和孕激素受体（+）20 83.3雌激素受体（+ ）或孕激素受体（+ ） 4 16. 7转移灶Her-2阳性3 12. 5内脏转移18 75.0非内脏转移6 25.0辅助内分泌治疗 有22 91.7无 2 8. 3氟维司群在内分泌治疗中线数〈3线10 41.6$3 线 14 58.3无病生存期〈2年8 33. 32 2 年 16 66. 71. 2治疗方法24例患者氟维司群250 mg负荷剂量，即0、14、28 d各肌内注射250 mg,随后每28天肌内注射250 mg 1次。

绝经前患者 联合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次，每4周随访1次，每8周评价 疗效1次，直至病情进展或出现不可耐受的毒性1. 3疗效及毒性评价标准按照实体瘤的疗效评价标准(RECIST)对 疗效进行评价①完全缓解(complete remission , CR):所有冃标 病灶消失；②部分缓解(partial remission, PR)：基线病灶长径总和 缩小$30% ；③疾病进展(progressive di sease , PD):基线病灶 长径总和增加$20%或出现新病灶；④稳定(stable disease , SD): 基线病灶长径总和冇缩小但未达PR或冇增加但未达PD主要研究终点为 TTP (氟维司群治疗开始到肿瘤进展的时间)次耍终点包括客观有效率 (objective respo nse rate , ORR), 临床获益率 (cl ini cal benefit response rate, CBR) CR、PR 或 SDM24 周为临床获益1. 4统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计学分析 计数资料采用x 2检验P<0. 05为差异具有统计学意义。

2结果2. 1疗效 客观冇效率8. 3% (2/24), 临床获益率(CR+PR+ SD224周)25.0% (6/24),其中完全缓解0例,部分缓解2例，疾病稳 定4例，疾病进展18例中位疾病进展时间(TTP) 4.4个月2. 2疗效的影响因素 由表2可知，CBR与DFS及解救治疗线数有关, 而年龄、ER、PR表达状态、是否有内脏转移与氟维司群的TTP无关6例 临床获益的患者均是DFS>2年，3线以内治疗的CBR 50. 0%,而3线以 上者只有7. 1%O表2疗效的影响因素病例特征No. CBR P年龄(岁)<60 16 25 (4/16) 1.000260 8 25 (2/8)激素受体雌激素受体(+)和孕激素受体(+)20 25 (5/20) 0. 226雌激素受体(+ )或孕激素受体(+ ) 4 12. 5 (1/4)转移部位 内脏转移18 27.8 (5/18) 0. 388非内脏转移6 16.7 (1/6)辅助内分泌治疗冇22 22. 7 (5/22 ) 0. 311 无2 50.0 (1/2)氟维司群在内分泌治疗中线数〈3 线 10 50.0 (5/10) 0. 041$3 线 14 7. 1 (1/14)无病生存期〈2年8 0 (0/8) 0. 04422 年 16 37. 5 (6/16)2. 3不良反应 本组研究中，最常见的不良反应是潮热41.6% (10/24)、乏力33. 3% (8/24)、肌肉关节骨骼疼痛12. 5% (3/24)、注射部位疼痛不适16. 7% (4/24)、肝功能损伤8.3% (2/24)。

值得一提的是, 本组中出现了 1例青光眼4.2% (1/24)O3讨论氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂，具有如下特点：①无部 分雌激素受体激动作用，和ER结合后可以阻断ER信号传导通路，迅速 下调和降解肿瘤ER,同时也使PR的表达水平明显下调；②肿瘤中ER的 下调具冇剂量依赖性关于用氟维司群治疗晚期乳腺癌患者…直存在的关 键问题是，它作为儿线替代治疗的效果最佳目前的临床研究证实，氟 维司群在一线解救治疗与他莫西芬疗效相当［2］, TAM治疗失败后疗效与 非笛体AI相当［3］,非笛体AI治疗失败后疗效与笛体类AI相当［4］国 内有学者对氟维司群治疗转移性乳腺癌进行了研究［5, 6］o本文总结了24例受体阳性晩期乳腺癌患者接受氟维司群治疗后的疗效，客观冇效率 8.3% (2/24), 临床获益率(CR+PR+SDM24 周)25. 0% (6/24), 其中完 全缓解0例、部分缓解2例，疾病稳定4例，疾病进展18例中位疾 病进展吋间4.4个月与国内外研究结果类似检验结果显示，患者的 术后DFS、氟维司群解救治疗的线数等是影响氟维司群疗效的重要因素冇研究也证实，氟维司群一线治疗的TTP较二线治疗更长，TTP分别为 12个月和6个月［7］ o Robertson等［8］进行了氟维司群治疗原癌基因人类 表皮生长因子受体2 Her-2过表达激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床研 究，共102例患者入组，临床获益率为42%,有内脏转移者的临床获 益率为40%,该研究提示，对于Her-2过表达且激素受体阳性晩期乳腺 癌患者氟维司群冇较好的疗效。

本组lIer-2过表达3例，与曲妥珠单抗 联合应用后CI3R 32%结果类似但结果差异无统计学意义，可能与样木量 小冇关氟维司群的最佳剂量也是值得探讨的问题药代动力学显示，氟 维司群激素受体下调作用具有剂量依赖性FINDER研究比较了氟维司群 250 mg/月，但首月增加负荷剂量及每月500 mg在MBC二线治疗的疗效 主要研究终点0RR,次要研究终点TTP,结果显示，在亚洲人群中，3 组疗效无差异［9］,在西方人群中，500 mg剂量组在0RR及TTP均优于 250 mg组［10］ o CONFIRM研究比较了氟维司群500 mg与250 mg的疗效, 主要研究终点是TTP,结果发现500 mg组TTP为6. 5个月，250 mg组 5.5个月，差异有统计学意义［11］最近刚刚公布了对总生存期(0S)的 结果，250 mg组22. 3个月，500 mg组26. 4个月,两组差异冇统计学 意义［12］上述研究显示，500 mg剂量氟维司群疗效更好本研究入组 吋CONFIRM研究对0S的结果尚未公布，入组患者均为250 mg负荷剂量 组，现已停止入组250 mg组氟维司群与AI联合应用能否提高疗效也是研究者关注的热点。

从理 论上讲，绝经后女性应用AI后雌激素水平降低，氟维司群与雌激素竞 争性结合阻断并降解ER,两药联合可能具有协同效应SWOG 0226比较 了氟维司群250 mg负荷剂量联合阿那曲卩坐与单用阿那曲卩坐，发现特定的 患者可能有 TTP (15 VS 13.5)和 0S (47.7 VS 41.3)获益［13］而 FACT 硏究也比较氟维司群联合阿那曲卩坐，与单用阿那曲哇用于一线解救治疗, 在TTP (10.8 VS 10.2)和3年总生存率(37.8 VS 37.2)上两组并无显 著性差异［M］ o SOFEA研究提示非留体类AI失败后，联合组与单药及依 西美坦三组PFS (4.4 VS 4.8 VS 3.4)及OS无差异［15］本研究冇2例联合阿那曲呼，1例SD 50周，提示联合用药可能会有获益氟维司群不良反应轻，主要以潮热、乏力、肌肉关节疼痛为主要表 现，与其他内分泌治疗药物相似值得注意的是，本研究中出现1例青 光眼，既往未见类似报道，具体导致青光眼的机制未明总之，氟维司群是治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的有效内分泌治 疗药物，且安全性较好，是MBC内分泌治疗的新选择参考文献[1] Wake ling AE, Bowl er J. TCT 182, 780, a new anti oestrogen with clinical potentia1. J Steroid Biochem Mol Biol, 1992 (43)： 173-177.[2] Robertson JF, Llombart-Cussac A, Rolski J, et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advaneed breast cancer resul ts from the FIRST study. J Clin Oncol, 2009, 27 (27) : 4530-4535.[3] Robertson JF, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women： a prospective combined analysis of two multi-center trials. Cancer, 2003, 98 (2) : 229-238 ・ [4] Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo control1ed tri al of fulvestrant com。