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二十一世纪医药领域新材料：甲壳素时间：2009-7-17 14:09:49作者： 来源： 浏览：热门关注早在400年前，《本草纲目》中就有螃蟹壳应用的记载，这是甲壳素最早的应用纪录 1811年，法国H.Braconnot教授最早分离出甲壳素，他用温热的稀碱处理蘑菇，得到一些纤 维状的残渣，他以为是纤维素，并命名为Fungine，意思是真菌纤维素12年后也就是1823 年，另一位法国科学家A.Odier从昆虫的翅鞘中分离出同样的物质，命名为Chitin，即铠甲、 信封的意思1859年法国C.Rouget第一次分离出壳聚糖，命名为Chitosan从发现甲壳素后的一个半世纪，甲壳素的研究进展缓慢20世纪下半叶，随着对纤维素、蛋 白质和甲壳素及其他糖类等生物大分子的研究，有机化学诞生和发展起来甲壳素的研究重 心也从欧洲转向日本1977年英国Muzzarelli教授发起并主持了第一届甲壳素和壳聚糖国际会议，以后每2 年召开一次在1991年的会议上，美、欧的医学科技界、营养食品研究机构将其誉为第六要 素我国于1952年开始研究20世纪90年代是研究的全盛时期1997年，研究开发课题 列入国家科委九五攻关计划，归属863计划。

2000年前后酶法生产壳寡糖的方法被攻克 近年来，我公司研究人员对甲壳素及其衍生物进行了深入研究，提供了许多有价值的资料， 展示了它广阔的应用前景本文对甲壳素在医药上的应用做一简介，以利于这一资源的开发 和利用下面就甲壳素及衍生物的生物功能及其临床应用综述如下：甲壳素及几丁聚糖的许多临床医学应用不仅仅是依据其独特的理化性质、无毒性、生 物可降解性以及良好的生物相容性，更重要的是基于其优异的生物学功能为全面了解认识 其生物学功能，国内外做了大量基础研究，我们在此基础上也做了许多实验研究在此，仅 以其重要的五大功能，即：对机体细胞生长的调节作用、抑制微生物生长的作用、对凝血功 能的调节作用、促进创面愈合作用以及吸附作用逐一予以阐述值得着重指出的是，对机体 细胞生长的调节作用不仅对临床某些疾病的治疗发挥巨大作用，而且这几项功能协同作用发 挥了较为完整且十分理想的临床治疗效果总结几年的经验，提出治疗术后组织粘连的理想 模式或基本要求：1、能有效地防止组织粘连的形成，但不能影响切口愈合；2、能有效止血；3、能抑制微生物生长；4、不影响细胞及细胞的正常功能；5、无毒性、不致敏、生物相容性 好显然某一种物质能同时满足上述几项要求是十分困难的，但是几丁聚糖却以其独特的生 物学功能，较为完整地适应上述要求，即：几丁聚糖能抑制成纤维细胞的生长，从粘连的源 头之一发挥作用，又能有效地调节止血功能，从粘连的源头之二予以控制。

同时，它在防止 术后组织粘连的过程中，不仅促进上皮细胞生长，还能促进伤口愈合，提高愈合质量作为 一种生物医用材料，经过检测及几十年实践均已证实是十分安全的因此，当今临床医学上 防止术后组织粘连方面，几丁聚糖以其完整的多功能协同作用，理所当然成为首选下面本 文就从抗菌抗感染、对机体细胞生长的调节作用、对凝血功能的调节作用、促进创面愈合作 用以及吸附作用这五个方面予以阐述一、甲壳素的生物功能1、抗菌抗感染甲壳素及其多种衍生物均具有不同程度的抗感染作用，以甲壳素六聚糖为最强小分 子的脱乙酰甲壳素具有质子化铵，质子化铵与细菌带负电荷的细胞膜作用，吸附和聚沉细菌， 同时穿透细胞壁进入细胞内，扰乱细菌的新陈代谢及合成而具有抗菌作用夏文水、吴焱楠 研究认为，相对分子量为1500的脱乙酰甲壳素对大肠杆菌的抑制效果最强，随着分子量增大， 则抑菌作用下降正光华发现，脱乙酰甲壳素对金黄葡萄球菌、大肠杆菌、小肠结尖耶尔氏 菌、鼠伤害沙门氏菌和李斯特单核增生菌，均有较强的抑制作用中国纺织大学吴清基教授 已成功地将甲壳素制成无纺布、流延膜、涂层纱布等多种医用敷料用于临床，其中甲壳素与 醋酸制成的无纺布透气透水性能极佳，用于大面积烧伤烫伤，抗感染和促进伤口愈合效果很 好。

目前上海市每年可生产甲壳素医用材料约100吨2、 细胞生长的调节作用几丁质及其衍生物对机体细胞生长的调节作用着重表现在两个方面：促进作用和抑制 作用文献报道较多的是几丁聚糖的细胞吸附作用，主要是对红细胞和肿瘤的吸附作用，这 直接与其止血、抗肿瘤转移等生物功能有关对机体细胞的激活作用也许是几丁质及其衍生 物最令人感兴趣的一个生物特性，这个特性是使其具有免疫调节、促进创面愈合等作用的主 要原因此外，还表现在对培养细胞生长的影响上一些研究人员发现，几丁质及其衍生物 能激活巨噬细胞、T和B淋巴细胞、NK细胞等，几丁聚糖能诱导一些细胞因子的产生，如IL-1、 干扰素、巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子等的产生，通过这些因子的作用可影响其他 一些细胞的功能，如淋巴细胞活性、成纤维细胞功能、内皮细胞的功能等其中对成纤维细 胞功能的作用主要是影响其增殖和胶原合成等在细胞培养实验中可观察到，含几丁质及其 衍生物的培养基可使内皮细胞和上皮细胞的活性有所增加几丁质及其衍生物对机体细胞的 抑制作用，主要是抑制成纤维细胞、肿瘤细胞和平滑肌细胞的生长3、 对凝血功能的调节作用几丁质及其衍生物对凝血机制的影响表现在两个方面：一是很早就发现几丁质本身具 有止血作用；二是几丁质的某些衍生物具有抗凝血功能，取决于其化学结构和分子量。

止血作用，Klokkevold等通过实验直观地观察到几丁聚糖的止血活性他们给兔舌的 两侧作切口，一侧以几丁聚糖治疗，另一侧为无几丁聚糖治疗的对照组结果发现，接受几 丁聚糖治疗的兔舌切口的止血功能得到提高，其出血时间比对照组缩短32%；用血小板功能 拮抗剂epoprostenol制成兔血小板功能障碍模型，作舌侧切口后应用几丁聚糖治疗组，与对 照组相比出血时间缩短56%；进一步用肝素破坏兔正常的3倍，出血时间也延长时间比对照 组缩短43%，从而能使肝素化动物模型的舌切口的出血时间恢复到正常的范围，可见几丁聚 糖的止血活性是相当强的关于几丁聚糖止血作用的机制，众多学者认为，与正常的血液凝固机制有关，这一点 得到血细胞凝固试验和聚集试验的证明现在已经很明确的是，几丁聚糖能通过其与红细胞 膜之间的相互作用，主要是对红细胞的凝集作用而实现其止血作用早在20世纪60年代，Evans和Kent就描述过几丁聚糖的细胞吸附和细胞凝集作用 他们观察到几丁聚糖能有效地吸附和凝集很多种哺乳动物细胞和微生物细胞，这也就是几丁 聚糖后来用于抑菌和杀虫的理论基础，而几丁聚糖对哺乳动物细胞的吸附和凝集作用，特别 是在很低浓度时就能使红细胞凝集，是其具有止血活性的主要原因。

正常的凝血过程就是纤维蛋白质在一系列凝血因子的作用下转化为纤维蛋白，线状的 纤维蛋白纵横交错并将血细胞网织其间，便形成了正常的纤维蛋白凝血块将人的血液肝素 化后，肝素会抑制血清中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，而使血细胞不能凝集，导致凝血障 碍几丁聚糖（1g/L）能介导肝素化人血凝固，产生凝血块与正常纤维蛋白血凝块中具有 干净而光滑的表面的红细胞相比，此凝血块中的红细胞膜表面有片状物吸附，并有非纤维蛋 白线状物存在，这些物质也能导致红细胞的凝集此外，以几丁聚糖制成的纤维海绵对红细 胞也有明显的吸附作用在几丁聚糖介导的凝血块中，可见到红细胞膜表面有明显的几丁聚糖包被，还能观察 到明显的红细胞变形现象，这种红细胞变形现象在应用抗-A或抗-B血清凝集红细胞时也非常 普遍红细胞经过洗涤后与几丁聚糖反应仍能生成凝血块，这就进一步说明了排除其他因素 几丁聚糖也能直接促使红细胞发生凝集所有这些都表明，几丁聚糖对红细胞有明显而直接 的吸附作用和凝集作用4、促进创面愈合作用创面或伤口快速、有效的愈合，对于所有病人无疑都是非常重要的那些创面愈合能 力低下或者因创面不迅速愈合就会有很高并发症发生率的病人，如糖尿病、接受激素消费治 疗、压疮、大面积或严重组织损伤、烧伤等病人，若创面不能很快愈合则情况更为严重，甚 至是致命的，应想方设法寻求创面尽快愈合。

如何促使创面快速、有效地愈合，一直是医学 界不懈探索的领域和方向之一创面愈合，就是恢复活组织的连续性，是有关类型细胞对损伤的一种整体性反应其 过程包括：血小板聚集、血液凝固、纤维蛋白形成、炎性反应发生、基质变化、内皮细胞及 毛细血管增殖和表面覆盖某些类型细胞再生，可变的收缩和再塑形，直到受损组织表面， 被胶原等所覆盖，愈合过程才算完成对愈合过程中任何一个环节发生影响，也就能影响到 整个愈合的过程早在20世纪初，人们已经注意到不同动物来源的软骨组织都具有强大的加速创面愈合 的作用，并开始进行研究到60〜70年代，许多学者发现不同软骨组织所具有的促进创面愈 合活性作用强弱在于其葡糖胺浓度高低因为葡糖胺是几丁质的主要成分，也因为软件包骨 组织的来源并不算很丰富，这些学者转达而将几丁质作为创面愈合的促进剂研究发现，几 丁质及其衍生物具有止血、止痛、抑制微生物生长等作用，这些作用对于创面愈合都有积极 意义，而其对巨噬细胞、成纤维细胞等的调节作用是可能的作用机制现在几丁质及其衍生 物具有促进创面愈合作用已被众多学者的研究所证明Yano等的研究也证明，几丁质能加速 鼠皮肤伤口愈合，且伤口的抗张强度增加。

几丁质及其衍生物所具有的促进创面愈合作用已 在临床得到应用，在日本和欧洲等国已有其不同的制品如绷带和人工皮上市，并服务于 社会5、吸附作用几丁聚糖及其衍生物作为吸附剂，在生物学、临床医学中的应用近年来越来越受到广 泛重视基于几丁聚糖独特的分子结构以及分子中大量存在的羟基、氨基等活性基团，行施 着强力的吸附作用实验表明，吸附有化学吸附和物理吸附，吸附能力的强弱受环境条件， 如温度、PH、离子强度以及其本身的形状，如粉末、多孔状等因素的影响，但目前人们已能 较好地掌握并运用如对金属离子的吸附，掌握其螯合作用条件，不仅能很好地富集所需的 金属离子，而且能在临床医学中，为解救重金属离子中毒发挥十分重要的作用又如，几丁 聚糖能吸附胆固醇、胆红素、脂蛋白，不仅参与其调节并能获得控制以致降低了冠心病的发 病，使动脉粥样硬化指数显著降低再如，几丁聚糖藉其吸附作用机制能有效地吸附氨基酸、 蛋白质、核酸以及酶类，并在蛋白质纯化、酶的固体，类毒素的清除方面取得了明显有效和 结果二、甲壳素在制药上的应用1、药物制剂方面含甲壳素60%的片剂可按零级动力学释放药物有效成分，并完全符合药典规定的崩解 要求汉柳等将甲壳素与乳糖、盐酸心得安混合后直接压片，井上等将难容于水的泼尼松与 脱乙酰甲壳素混合后直接压片，溶出实验均证明其在胃液中呈零级释放。

川岛等用湿法制备 甲壳素与阿司匹林颗粒，干燥后压片，此片剂在人造胃液或肠液中均呈缓释性，释放速度与 甲壳素的浓度有关李平等将洛美沙星、明胶与脱乙酰甲壳素制成每片含洛美沙星13.33毫克的药膜，用于治疗 口腔溃疡，疗效很好孙多生应用甲壳素制得微型胶囊的半透膜可以阻止动物细胞抗体蛋白 进出，但允许营养物质、代谢产物和细胞分泌的激素等生理活性物质出入，保证了细胞的长 期存活甲壳素还可以作为辅料制成微粒、微囊、粉剂及栓剂等2、在发酵及酶工程领域Weir等1993年成功地将难以与发酵液分离的酵母用脱乙酰甲壳素进行了分离青岛 海洋大学刘万顺等将脱乙酰甲壳素作为絮凝剂用于谷氨酸发酵液菌体絮凝技术 5、吸附作用几丁聚糖及其衍生物作为吸附剂，在生物学、临床医学中的应用近年来越来越受到广 泛重视基于几丁聚糖独特的分子结构以及分子中大量存在的羟基、氨基等活性基团，行施 着强力的吸附作用实验表明，吸附有化学吸附和物理吸附，吸附能力的强弱受环境条件， 如温度、PH、离子强度以及其本身的形状，如粉末、多孔状等因素的影响，但目前人们已能 较好地掌握并运用如对金属离子的吸附，掌。