人工合成抗菌药5.ppt

第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 2024/9/231人工合成抗菌药(5) 人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物2024/9/232人工合成抗菌药(5)喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（1962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（1973））第三代第三代（含（含“F”）） 1990年前上市年前上市 诺氟沙星（诺氟沙星（1979）培氟沙星）培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 氧氟沙星氧氟沙星 1990年后上市年后上市 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）（可致肾衰、肝脑毒性）—欧美已撤出市场欧美已撤出市场 格帕沙星格帕沙星 （心血管毒性）（心血管毒性） —欧美已撤出市场欧美已撤出市场第四代第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产）曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星莫西沙星 克林沙星克林沙星2024/9/233人工合成抗菌药(5)共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （（1）抗菌谱广：）抗菌谱广：G+、、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （（2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性药无明显交叉耐药性 （（3））PAE较长较长2、给药途径广（口服、注射均可）、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较小、不良反应较小2024/9/234人工合成抗菌药(5) 化学结构与作用关系化学结构与作用关系母核：母核：4-喹诺酮喹诺酮（（3位均有位均有-COOH））1. 6位引入氟原子可增位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，菌有抗菌活性，8位引位引进第二个氟原子，可进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，进一步提高肠道吸收，延长半衰期延长半衰期R7Ｒ６Ｒ６2024/9/235人工合成抗菌药(5)2. N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。

经尿排泄3. 7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长透性提高，半衰期延长4.光敏反应光敏反应(8 8位位):8位引入氟后位引入氟后,会增强药物的光敏反会增强药物的光敏反应应,如被甲氧基取代如被甲氧基取代,则光敏反应降低则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性(7 7位位)2024/9/236人工合成抗菌药(5)抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球——敏感敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感2024/9/237人工合成抗菌药(5)2、机制：、机制：（（1）抑制细菌）抑制细菌DNA回旋酶（回旋酶（G-）、）、拓扑异构酶拓扑异构酶IV （（G+），），干扰干扰DNA复制复制 （哺乳动物的是拓扑异构酶（哺乳动物的是拓扑异构酶II，，因此不良反应较小）因此不良反应较小）（（2）诱导细菌）诱导细菌DNA错误复制错误复制（（3）抵制细菌）抵制细菌RNA及蛋白质合成及蛋白质合成 (4) 抗菌后效应抗菌后效应（次）（次）抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）2024/9/238人工合成抗菌药(5)细菌直径细菌直径 1~2  MDNA分子长度分子长度 >1000  M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）装配在菌体内（回旋酶）抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）2024/9/239人工合成抗菌药(5)DNA回旋酶回旋酶A——DNA链断裂与重接链断裂与重接B——能量转换，能量转换，ATP水解水解喹诺酮类靶点喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为喹诺酮类作用靶点为A亚单位亚单位抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）2024/9/2310人工合成抗菌药(5)AA2024/9/2311人工合成抗菌药(5) 耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理机理  回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力   细胞膜通透性细胞膜通透性  （通道蛋白的改变或缺失）（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓菌体内药浓   主动排出机制主动排出机制耐药性（第三代）耐药性（第三代）2024/9/2312人工合成抗菌药(5)药动学药动学吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率余吸收率>80%>80%分布：组织穿透性好，分布广。

可进入骨、分布：组织穿透性好，分布广可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度达治疗浓度代谢与排泄：差异较大代谢与排泄：差异较大2024/9/2313人工合成抗菌药(5)临床应用临床应用敏感菌感染敏感菌感染1、泌尿生殖道感染：、泌尿生殖道感染： 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效显效2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染染4 、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6 、其他：骨髓炎、关节感染、其他：骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）2024/9/2314人工合成抗菌药(5)不良反应不良反应1、、胃肠道反应胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适腹内不适（发生率（发生率3~5%））2、中枢神经系统、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（和癫痫发作（ 0.5%），可逆。

可能是药物阻断了），可逆可能是药物阻断了GABA的的A受体所致受体所致3、过敏反应、过敏反应 药疹、红斑、药疹、红斑、光敏性皮炎光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）如洛美沙星、司帕沙星）4、其他、其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量应用可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量应用可致关节痛孕妇、哺乳期避免用可致关节痛孕妇、哺乳期避免用跟腱炎跟腱炎、、肝肾功能异肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性常、心脏毒性、眼毒性2024/9/2315人工合成抗菌药(5)禁忌及药物相互作用禁忌及药物相互作用1、、H 2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、、Al3+、、Ca2+、、Fe2+降低其生物利降低其生物利用度，避免同服用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率兴奋、惊厥的发生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者者2024/9/2316人工合成抗菌药(5)常用药物特点常用药物特点诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类F为为35~45%，血浓度较低，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般皮肤软组织、眼科感染，疗效一般2024/9/2317人工合成抗菌药(5)环丙沙星（环丙沙星（CiprofloxacinCiprofloxacin））F为为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。

仅比诺氟高，比其他喹诺酮低抗菌作用：对抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及伤寒及TB杆菌有效杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药药2024/9/2318人工合成抗菌药(5)氧氟沙星（氧氟沙星（OfloxacinOfloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效 浓度，尿液浓度高浓度，尿液浓度高(与左氧氟沙星并列首位）与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻耳鼻 喉、眼科感染等；治疗伤寒及抗喉、眼科感染等；治疗伤寒及抗TB杆菌第二杆菌第二 线药。

线药2024/9/2319人工合成抗菌药(5) 左氧氟沙星（左氧氟沙星（LevofloxacinLevofloxacin，可乐必妥），可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的旋体）的2倍倍3、不良反应少、不良反应少2024/9/2320人工合成抗菌药(5)洛美沙星（洛美沙星（LomefloxacinLomefloxacin））特点：特点：1、生物利用度高（、生物利用度高（90~100%）） 2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、、t1/2长，存在长，存在PAE，， 1次次/d 4、光敏反应发生率较高、光敏反应发生率较高2024/9/2321人工合成抗菌药(5)氟罗沙星（氟罗沙星（FleroxacinFleroxacin，多氟沙星），多氟沙星）特点：特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（、体内抗菌活性强，（ 氧氟、环丙）氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近、生物利用度高（近100%）） 4、、t1/2长，长，1次次/d应用：应用：似氧氟，去似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体，加厌氧菌，支、衣原体 感染感染2024/9/2322人工合成抗菌药(5)司帕沙星（司帕沙星（SparfloxacinSparfloxacin，司氟沙星），司氟沙星）特点：特点：1、抗菌活性及抗菌谱、抗菌活性及抗菌谱（（1）对）对G+菌作用强（葡萄球、链球菌作用强（葡萄球、链球 环丙），环丙），对对MRSA（（耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制（（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、、t1/2长（长（17.6 h），），1次次/d 3、应用（、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （（2）支原体、衣原体感染）支原体、衣原体感染 （（3）第二线抗）第二线抗TB药药 4、不良反应、不良反应 光敏性皮炎光敏性皮炎2024/9/2323人工合成抗菌药(5)第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacinmoxifloxacin））克林沙星（克林沙星（clinafloxacinclinafloxacin））特点：特点：1、对、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）） 有效有效2024/9/2324人工合成抗菌药(5) 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 磺胺药磺胺药是是1935年从偶氮染料中发现的一类合成年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药抗菌药,其其基本结构是基本结构是对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺，其对位氨，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。

取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长2024/9/2325人工合成抗菌药(5)优点：优点：1、抗菌谱较广、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（、某些感染有显效：流脑（SD）） 伤寒（伤寒（SMZ+TMP）） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性耐药性磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 2024/9/2326人工合成抗菌药(5)1、用于全身感染的磺胺（易吸收）、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（短效（t1/2  10 h）：磺胺异）：磺胺异噁噁唑（唑（SIZ）） 4次次/d 磺胺二甲嘧啶（磺胺二甲嘧啶（SM2）） 4次次/d 中效（中效（10-24 h）：）： 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）） 2次次/d 磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZ）） 2次次/d 长效（长效（ t1/2>24 h ）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDM）） 1次次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（、用于肠道感染的磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（SASP））3、外用磺胺：、外用磺胺： 磺胺米隆（磺胺米隆（SML）） 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SA）） 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag））磺胺类抗菌药分类磺胺类抗菌药分类 2024/9/2327人工合成抗菌药(5)抗菌谱抗菌谱——较广（多数较广（多数G+、、G-菌）菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、、 布鲁、流感、伤寒（布鲁、流感、伤寒（SMZ）、）、 绿脓（绿脓（SML、、 SD-Ag）） 沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫（疟原虫（SDM））无效：无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体2024/9/2328人工合成抗菌药(5)选择：选择： SD——脑膜炎球菌脑膜炎球菌 SMZ——伤寒伤寒 SDM——疟原虫（麻风、结核）疟原虫（麻风、结核） SML、、SD-Ag——绿脓绿脓磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 2024/9/2329人工合成抗菌药(5)作用原理作用原理 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 —抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。

2024/9/2330人工合成抗菌药(5)嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶二氢二氢喋啶喋啶 L谷谷氨酸氨酸++二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢四氢叶酸叶酸一一碳碳转转移移酶酶合成蛋白质合成蛋白质二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶叶酸还原酶叶酸还原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（-）2024/9/2331人工合成抗菌药(5)注意事项注意事项n磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍首剂加倍n脓液和坏死组织中含大量的脓液和坏死组织中含大量的PABA，，可降低可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，，也减弱磺胺药的作用，故也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免有必要排脓并避免伍用普鲁卡因伍用普鲁卡因2024/9/2332人工合成抗菌药(5)耐药性耐药性n较易产生较易产生, ,磺胺药之间有交叉耐药性磺胺药之间有交叉耐药性n机制机制：： 合成过量的合成过量的PABAPABA 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对药物的通透性而降低菌体内降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓药浓 改变代谢途径而直接利用外源性改变代谢途径而直接利用外源性叶酸叶酸2024/9/2333人工合成抗菌药(5)体内过程体内过程n1.1.吸收吸收 用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4 4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。

道感染n2.2.分布分布 吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：种形式存在：(1)(1)游离型（有抗菌作用）游离型（有抗菌作用） (2) (2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出）结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出）￿￿￿但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一药之一2024/9/2334人工合成抗菌药(5)体内过程体内过程n3.3.代谢代谢 磺胺主要在肝内代谢磺胺主要在肝内代谢, ,主要是磺胺乙主要是磺胺乙酰化酰化, ,乙酰化的磺胺乙酰化的磺胺, ,可丧失抗菌作用可丧失抗菌作用, ,且乙酰且乙酰化物溶解度降低化物溶解度降低, ,在肾小管中尤其尿液呈酸性在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏时易析结晶，损害肾脏n4.4.排泄排泄 从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。

醛酸结合物三种形式排泄2024/9/2335人工合成抗菌药(5)临床应用临床应用1 1、流脑：首选、流脑：首选SDSD ( (抗菌效力强抗菌效力强, ,血清蛋结合率低血清蛋结合率低, ,脑脑脊液浓度高脊液浓度高) ) ，，PNCGPNCG次选氯霉素、第二、三代头次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2 2、呼吸道感染：选用中、短效如、呼吸道感染：选用中、短效如SDSD，，SMZ+TMPSMZ+TMP3 3、尿路感染：、尿路感染：SIZSIZ，，SMZ+TMPSMZ+TMP( ( ( (抗菌作用强抗菌作用强抗菌作用强抗菌作用强, , , ,口服吸收快口服吸收快口服吸收快口服吸收快, , , ,排泄快排泄快排泄快排泄快, , , , 尿中浓度中尿中浓度中尿中浓度中尿中浓度中, , , ,溶溶溶溶解度大解度大解度大解度大, , , ,乙酰化率低乙酰化率低乙酰化率低乙酰化率低) ) ) )2024/9/2336人工合成抗菌药(5)4、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎——SASP 肠炎、菌痢肠炎、菌痢——SMZ+TMP 伤寒伤寒——SMZ+TMP5、外用（、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，，SD-Ag（后者强、刺激性小、（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用）兼有收敛作用） （（2）） 眼部感染眼部感染 SA（（无刺激性、穿透力强）6、疟疾预防、疟疾预防 SDM（防疟片（防疟片2号：号：SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）临床应用临床应用2024/9/2337人工合成抗菌药(5)不良反应不良反应1 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以管型尿，以SD SD 多见。

多见2 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3 3、造血系统：粒细胞、造血系统：粒细胞 ，血小板，血小板 ，再障，缺，再障，缺G-6-PDG-6-PD可致溶血可致溶血性贫血性贫血4 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5 5、神经系统：头晕、乏力、神经系统：头晕、乏力6 6、肝功能损害：新生儿黄疸：幼儿肝功能不完善、肝功能损害：新生儿黄疸：幼儿肝功能不完善, ,解毒能力差，解毒能力差，处理血中游离胆红素差处理血中游离胆红素差, ,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合, ,使使血中游离胆红素增多，从而出现黄疸血中游离胆红素增多，从而出现黄疸2024/9/2338人工合成抗菌药(5)甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprin, TMPtrimethoprin, TMP）） 特点：特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与 磺胺合用协同增效（磺胺合用协同增效（SD+TMP，，SMZ+TMP））2024/9/2339人工合成抗菌药(5)3、应用：与磺胺合用，不单用、应用：与磺胺合用，不单用 （（1）呼吸道（）呼吸道（2）流脑（）流脑（3）泌尿道）泌尿道 （（4）伤寒）伤寒 4、不良：、不良： （（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprin, TMPtrimethoprin, TMP））2024/9/2340人工合成抗菌药(5)硝基呋喃类硝基呋喃类 （抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大） 呋喃坦啶（呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染）尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅，痢特灵）难吸收（仅 5%），肠炎、菌痢、溃疡病），肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林（呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。

烧）内服毒性大，仅外用烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎冲洗伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎冲洗2024/9/2341人工合成抗菌药(5)硝基咪唑类硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）、厌氧菌感染（需氧菌无效） 2、滴虫病、滴虫病 3、阿米巴病、阿米巴病 4、贾第鞭毛虫病、贾第鞭毛虫病 （见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）2024/9/2342人工合成抗菌药(5)复习思考题复习思考题￿ ￿n1.喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药的的作作用用机机制制与与临临床床应应用特点是什么用特点是什么？？n2. SMZ与与TMP￿配配伍伍应应用用的的药药理理学学依依据据是是什么？使用时应注意哪些问题？什么？使用时应注意哪些问题？ ？2024/9/2343人工合成抗菌药(5)第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药END！！2024/9/2344人工合成抗菌药(5)光毒性光毒性￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿光毒性是喹诺酮类药物中较为严重且常见的毒性光毒性是喹诺酮类药物中较为严重且常见的毒性反应。

由于某些喹诺酮类药物的光稳定性较低，服用反应由于某些喹诺酮类药物的光稳定性较低，服用后可能发生光诱导突变和光致癌作用沉着在皮下的后可能发生光诱导突变和光致癌作用沉着在皮下的某些药物，经紫外线照射可产生皮肤的色素沉着，并某些药物，经紫外线照射可产生皮肤的色素沉着，并引起皮肤过敏反应，如红斑、瘙痒、风疹、皮疹等，引起皮肤过敏反应，如红斑、瘙痒、风疹、皮疹等，严重者甚至会出现皮肤脱落现象严重者甚至会出现皮肤脱落现象￿￿￿￿￿￿￿￿￿一般认为喹诺酮类的光毒性反应和产生单线态氧有一般认为喹诺酮类的光毒性反应和产生单线态氧有关研究表明具有不同光毒性反应的喹诺酮化合物产关研究表明具有不同光毒性反应的喹诺酮化合物产生单线态氧的产生速率和其光毒性呈正相关生单线态氧的产生速率和其光毒性呈正相关2024/9/2345人工合成抗菌药(5)光毒性与构效光毒性与构效n￿￿￿￿￿￿￿一般认为一般认为8 8位取代基决定其光毒性的大小位取代基决定其光毒性的大小如8 8位位卤素取代可提高吸收度从而增强抗菌活性，但其光毒卤素取代可提高吸收度从而增强抗菌活性，但其光毒性极大；引入烷氧基抗菌活性不变但可降低光毒性；性极大；引入烷氧基抗菌活性不变但可降低光毒性；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。

此外引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低此外5 5位取位取代也与光毒性有一定的关系如司帕沙星，代也与光毒性有一定的关系如司帕沙星，8 8位位F F取代，取代，5 5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光毒性最大，小剂位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光毒性最大，小剂量即可引起光敏反应量即可引起光敏反应n 根据上述关系，可以通过改造母环根据上述关系，可以通过改造母环8 8位的取代基，位的取代基，降低光毒性如莫西沙星和加替沙星降低光毒性如莫西沙星和加替沙星8 8位取代基为甲氧位取代基为甲氧基，几乎无潜在的光毒性基，几乎无潜在的光毒性2024/9/2346人工合成抗菌药(5)跟腱炎跟腱炎￿￿￿￿￿￿￿￿￿在日前举行的第４１届美国传染病学会年会上，在日前举行的第４１届美国传染病学会年会上，Seeger等等的一项病例对照研究再次证实氟喹诺酮类可增加跟腱断裂的危的一项病例对照研究再次证实氟喹诺酮类可增加跟腱断裂的危险，而且证实该结论适用于任何一种氟喹诺酮类抗菌药物险，而且证实该结论适用于任何一种氟喹诺酮类抗菌药物￿￿￿￿￿￿￿￿￿以前动物实验显示，氟喹诺酮类可削弱肌腱的牢固性，病例以前动物实验显示，氟喹诺酮类可削弱肌腱的牢固性，病例报告也显示该现象在人类中同样存在，且在老年人中最为显著。

报告也显示该现象在人类中同样存在，且在老年人中最为显著通过对９４７例跟腱断裂患者及随机选取的对照病例进行研究，通过对９４７例跟腱断裂患者及随机选取的对照病例进行研究，发现使用氟喹诺酮类者发生跟腱断裂的危险增加了２７％，而发现使用氟喹诺酮类者发生跟腱断裂的危险增加了２７％，而且在任何一种氟喹诺酮类中都观察到了同样的结果既往有病且在任何一种氟喹诺酮类中都观察到了同样的结果既往有病例对照研究显示，在氟喹诺酮类治疗的最初１个月内发生跟腱例对照研究显示，在氟喹诺酮类治疗的最初１个月内发生跟腱断裂的危险最大断裂的危险最大2024/9/2347人工合成抗菌药(5)人工合成抗菌药(5)。