肿瘤靶向治疗081007.ppt

肿瘤分子靶向治疗,华西医院肿瘤中心 姜愚,2,什么是靶向治疗？,目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法,3,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显,4,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用,5,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶,6,癌症发生,肿瘤治疗的可能靶点,细胞信号靶点 细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit, 胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素 细胞内因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素凋亡靶点： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas诱导分化靶点： 维甲酸， 维生素D核激素受体肿瘤新生血管靶点 ：VEGFR， 基质金属蛋白酶， 内皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移靶点： 基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 热休克蛋白Hsp-90,,8,分子靶向治疗药物分类,按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子药物：如单克隆抗体根据作用机制分类： 1) 单克隆抗体：如美罗华 2) 酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3) 血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4) 细胞分化诱导剂：如维甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶体抑制剂,9,10,单克隆抗体,11,,单克隆抗体的分类,,,12,单克隆抗体抗肿瘤机制 （如下图）,13,14,增强单克隆抗体抗肿瘤作用（如下图）,15,16,常见单克隆抗体,美罗华：CD20赫赛汀：Her2贝伐单抗：VEGF爱必妥：EGFR,17,美罗华－抗CD20单克隆抗体,,,,,,,,,,,可与CD20特异结合的鼠源可变区,人源к恒定区,人源IgG1的Fc片断,,,,,18,美罗华的作用机制,ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,19,美罗华,抗CD20的嵌合抗体， FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；用于下列疾病： 1) CD20阳性DLBCL 2) CD20阳性滤泡性NHL375mg/m2, 与标准CHOP或者CVP联合，8周期DLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53%，单用CHOP为46%,20,泽娃灵（Zevalin）,学名：Ibritumomab2002年2月FDA批准上市钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体靶点：CD20抗原,21,Zevalin－抗CD20与Y-90偶联物,Y-90具有放射作用 释放β 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常，IgM下降，至6个月时恢复,22,Rituximab和Zevalin疗效比较的Ⅲ期临床研究,23,Bexxar （百克沙）,学名：Tositumaomab2003年FDA批准上市I131标记的抗CD20鼠源单抗 靶点：CD20抗原适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的患者,24,美罗塔（Mylotarg）,学名：Gemtuzumab2000年5月FDA批准上市人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体靶点：CD33抗原适应症：CD33阳性AML，骨髓增生异常综合症,25,坎帕斯（Campath）,学名：Alemtuzumab2001年5月FDA批准上市人源性抗CD52的单克隆抗体靶点：CD52抗原适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病,26,赫赛汀,肿瘤细胞膜HER2分子受体应用于Her2过表达的转移性乳腺癌440mg/瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉输入，维持剂量为2mg/kg。

一线单药治疗IHC 3＋病人的有效率达35％，有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位生存期达24.4个月与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用， 有效率较单用化疗提高将近1倍,27,Panitumumab （帕尼单抗）,作用于表皮生长因子受体（EGFR），完全人源化单克隆抗体 治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者,28,西妥昔单抗 （爱必妥 ）,人表皮生长因子受体EGFR 与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌 100mg/50ml/支 ，首剂400mg/m2,以后每周250 mg/m2 ,静脉输注 一线治疗有效率46.9% (对照38.7%) ，二线16.4%（对照4.2%) ，三线6.6% (安慰剂 0),29,,CRYSTAL 研究: 研究设计,分层因素: 种族ECOG PS患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群: n=1198,FOLFIRI伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks,,,西妥昔单抗 + FOLFIRI西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks,,随机,EGFR 表达的 mCRC,,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,30,CRYSTAL 研究:独立评估的有效率,p-value* = 0.0038,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test ** DCR: 疾病控制率,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,CRYSTAL 研究: PFS,Progression-free survival time (months),PFS estimate,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998],Stratified log-rank p-value = 0.0479,,,,8.9 mo,8.0 mo,,,,,1-year PFS rate23% vs 34%,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,32,CRYSTAL 研究亚组分析:仅有肝转移者的PFS,Progression-free survival time (months),,,,,,,,,,PFS estimate,Cetuximab + FOLFIRI, n=122,FOLFIRI, n=134,HR = 0.637; 95% CI = [0.432-0.941],Stratified log-rank p-value = 0.023,,,9.2 mo,11.4 mo,,,,,,Subjects at risk,FOLFIRI alone,134,115,93,68,36,18,6,3,7,4,1,Cetuximab + FOLFIRI,122,100,84,74,51,26,15,6,2,1,1,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,33,CRYSTAL 研究亚组分析 :西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,34,NCIC CTG CO.17,EGFR 检测( IHC ),* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly,疾病进展 或毒性不可耐受,分层: 中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2),,,,,REGISTER,随机分组,1:1,Cetuximab* + BSC,BSC alone,,所有推荐的治疗均失败或不能耐受,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,35,,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,NCIC CTG CO.17: 总生存(OS),HR 0.77 (95% CI =0.64 – 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046,,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,36,,,NCIC CTG CO.17研究: PFS,,,CETUXIMAB + BSC,,,,,,,CENSORED,,,BSC,,,,,,,CENSORED,Proportion Progression-Free,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MONTHS,0,3,6,9,12,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR 0.68 (95% CI =0.57 – 0.80) Stratified log rank p-value < 0.0001,,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,。