慢性硬膜下血肿发病机制和治疗进展.doc

慢性硬膜下血肿发病机制和治疗进展汪瑞综述 徐善水审校(芜湖市皖南医学院附属弋矶山医院神经外科 安徽芜湖241000)摘 要:随着全球人口老龄化的发展趋势，慢性硬膜下血肿(Chronic SubduralHematoma, CSDH)的发病率正逐年增加，一直以来手术为其首选治疗方式，但术 后仍存在一定的复发率近年来随着对其发病机制研究的不断深入，血肿外膜的 理化分子生物特性成为CSDH发牛发展的重要因素在此研究基础上，他汀类, 皮质醇类，以及ACEI类等药物逐渐用于CSDH的治疗，其在改善预后，降低复发 率等方面具有明显优势关键词】慢性硬膜下血肿；发病机制;手术；药物慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma, CSDH)是指颅内出血，血液积 聚于硬脑膜下腔隙，于受伤后三周或三周以上出现症状者其发牛率约占颅内血 肿的10%,硬膜下血肿的25%,是神经外科的常见病1发病机制Virchow早在1857年便提出“出血性脑膜炎”的观点Putnam和Cushing 于1925年又提出“血肿外膜缓慢持续生血”理论Gardner于1932年提出“渗 透学说”，后被Ito的研究否定。

随着医学影像学，分子生物学，以及神经病理学 的发展，现对CSDH发病机制的研究逐步深入1.1 CSDH始动因素 多数学者认为硬膜下缓慢出血和积液是CSDH发生发 展的始动因素大部分老年患者存在脑萎缩，脑皮层表面血管张力增高，轻微的 头部震动便可使血管，蛛网膜颗粒或囊肿损伤，导致缓慢出血临床上有部分病 人(20%・40%)无外伤史，但该类患者既往的影像学检查却提示存在TSE1.2 CSDH的扩大1.2.1炎症反应 越来越多的研究结果指向CSDH属于炎症性疾病Stanisic 等⑴发现CSDH血肿腔内IL・6、IL・8、TNF、CXC趋化因子2浓度显著升高这些 炎性因子可以增大毛细血管通透性，促进不成熟毛细血管的生长，提高纤溶活性1.2.2血肿外膜的形成和新生血管的出血Shim等［2］对CSDH血肿外膜进 行了光镜后发现：外膜分两层，外层主要由胶原纤维及少量的血管成分组成而 内层则血管丰富，其中大毛细血管占主要部分，其基底膜不完整，缺如，其周围 分布有红细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞，以上提示有渗岀现象Shono等⑶ 发现血管内皮生长因子(VEGF)在外膜中高度表达VEGF是一种重要的血管生 成因子，对血管内皮细胞有强烈的促分裂和趋化作用，VEGF表达与CSDH血肿 腔渗出成正比。

血管生成素(AT)受体在血肿外膜上亦成高表达状态ATI受体 能促进VEGF的活化和生成，促血管生成而AT2受体作用则相反提示不成熟 毛细血管的增殖也可能与AT-1/AT-2高表达及比例失调有关内皮祖细胞(EPCs) 是一类能够自我更新和增殖分化的定向干细胞EPCs不仅具有促进新生血管的 形成，还具有促进血管成熟，维持血管内膜完整性以及生理性修复的作用EPCs 在人体分布广泛，其数量与活力受多种因素影响，如激素、EPO等可促进EPCs 数量增加、活力增强；而糖尿病、高胆固醇血症、高龄等会起相反作用EPO数 量和功能的影响将会导致毛细血管结构异常，通透性增高，红细胞及血浆渗出， 促进CSDH发展1.2.3局部纤溶亢进与CSDH VEGF能提高组织型纤溶酶原激活物(tPA)的 浓度tPA主要由血管内皮细胞合成分泌，能将降解纤维蛋白(原)和部分凝血因子, 血肿内高浓度的tPA是术后复发的标志Shim等⑵也发现CSDH血肿腔内的凝血 因子II、V、VII、V1L X水平及维蛋白降解产物(FDP)浓度均较外周血显著增高, 间接提示血肿腔内呈高凝、高纤溶状态潜在的凝血功能障碍以及纤溶亢进破坏 了硬膜下细胞组织的完整性，导致硬膜下血肿吸收障碍、慢性出血或纤维蛋白积 累，促进血肿的进一步扩大。

2治疗2.1手术在过去的二、三十年里针对CSDH报道的手术方法很多，从早期的开颅 骨瓣成形血肿包膜切除术，到后来的钻孔引流，再到最近的药物尽管手术效果 肯定，但复发率及再手术率仍较高，文献报道为2.7%〜30%o手术大体上分以下 3种2.1.1钻孔引流术 特点：创伤小、操作简单、治愈率高，住院吋程短，成 本■效益高缺点：对于血肿液化不全，或分隔的CSDH引流效果差，复发率高 适应症：血肿液化良好者，适用范围广，临床首选特别适用于高龄，合并症较 多，不能耐受开颅术该方法是目前应用最广泛的手术治疗方式，在此基础上又 延伸了几种术式如小骨窗（骨窗直径＜3cm）引流术，细孔钻孔引流术，锥颅单 纯引流术等2.1.2骨瓣开颅特点：暴露充分，操作空间大，能剥离外膜及部分内膜, 能降低复发率缺点：出血多，损伤大，需全麻适应症：血肿复发，机化型 血肿，脑复张不良等难治性CSDH此种术式在过去曾被广泛使用，源于其良好 的暴露，但是一般要求全麻，损伤也犬，近年已逐渐被脑室镜所取代夏人勇[4] 曾报道难治性慢性硬膜下血肿15例，运用骨瓣开颅术治疗效果良好2.1.3神经内镜下血肿清除术 特点：创伤小、视野好，直视下止血、切除 内膜，安全可靠。

缺点：昂贵，普及率不高，技术操作要求高适用：分隔型 CSDH随着神经内窥镜技术的不断成熟，该技术已经越来越多地运用于各类手 术中由于可在直视下清除血肿腔内纤维沉淀物，可清除分隔状CSDH,直视下 止血比盲目置管引流更加安全可靠但该术式对操作技能要求高；内镜镜头需 要反复冲洗或擦拭，影响了手术的连贯性；硬式内镜工作通道狭小，处理机化型 血肿操作耗时过长；价格昂贵等2.2药物治疗随着CSDH发病机制的不断深入研究，药物治疗现已然成为CSDH的研究 热点2.2.1糖皮质激素类：地塞米松、泼尼松早在1962年糖皮质激素类就用 于CSDH的治疗过程中，但由于缺少RCT研究，其疗效一直备受争议糖皮质激 素能够抑制淋巴因子和前列腺素等炎性因子，减少VEGF的表达，诱导纤溶酶原 的分泌，刺激炎性抑制物如脂皮质素的生成，从而阻抑新生外膜和新生毛细血管 的生长，促进血肿吸收Delgado⑸指出手术辅以地塞米松治疗CSDH,能显著提 高疗效，降低病死率当然激素使用存在一定的副作用与禁忌症，如消化道出血 或溃疡，肾上腺皮质功能亢进等目前一项有关激素治疗CSDH的DRESH研究 ⑹正在进行对于合并症较多，不能耐受手术的高风险老年患者而言，以激素 为主的非手术治疗，将是一种可行的治疗方式。

2.2.2他汀类：阿托伐他汀VEGF虽然能促进血管生成，但持续性高的浓 度却能抑制血管的成熟Sobrino ［7］等发现他汀类药物能动员循环血中的内皮祖 细胞（EPCs）,抑制VEGF表达和上调Notchl/Jaggedl信号通路——此信号通路 在新生血管形成和成熟过程中起重要作用阿托伐他汀能调整血肿腔及外膜的炎 症水平，促进新生毛细血管的成熟，减少渗出，促进血肿吸收消退Wang等⑻ 指出阿托伐他汀具有高效及副作用小的特点，相比于激素而言，其副作用小，禁 忌症少，适用范围更广目前一项关于手术联合阿托伐他汀治疗CSDH的RCT研 究（即ATOCH实验［9］）也正在进行随着研究的深入，阿托伐他汀有可能成为 CSDH治疗的一线用药2.2.3血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：卡托普利、培卩朵普利CSDH以血 肿外膜异常血管化为特点，不成熟的毛细血管有着异常通透性血浆、红细胞的 缓慢渗出参与了血肿的发生发展，CSDH也被认为是一种血管生成性疾病Weigel 等［10］在其一项冋顾性研究报告中就指出ACEI类药物能保护毛细血管内皮，促进 血管成熟，降低其通透性的作用，显著减小患者术后的殘余血肿量和复发率。

综 上所述，尽管手术治疗对于大多数CSDH患者有效，但CSDH仍存在较高复发率 随着对CSDH研究的深入，治疗正朝着微侵袭的方向发展相关药物的使用将进 一步降低复发率，提高疗效［参考文献］［1］ Stanisic M.Chemokines as markers of localinflammation and angiogenesis in patients with chronic subdural hematoma:a prospective study [J].ActaNeurochir(wien),2012454(1):113-120.[2] Shim YS. What are the causative factors for a slow,progressive enlargement of a chronic subdural hematoma? [J]. Yonsei Med J, 2007,48(2):210-7.[3] Shono T. Vascular endothelial growth factor in chronic subdural haematomas [J]. Clin Neurosci, 2001, 8(5): 411-415.[4] 夏大勇•难治性慢性便膜下血肿15例临床分析[J]•临床神经外科杂志， 2015,5:388-391.[5] Delgado・López PD.Dexamethasone treatment in chronic subdural haematoma [J]. Neurocirugia,2009,20(4):346–59・[6] Stephan EmichL The efficacy of dexamethasone on reduction in the reoperation rate of chronic subdural hematoma – the DRESH study: straightforward study protocol for a ran domized con trolled trial [J].Trials,2014,15: 6.[7] Sobrino T. Increased levels of circulating endothelial progenitor cells inpatients with ischaemic stroke treated with statins during acute phase. Eur J Neurol, 2012,19(12):1539–46 ・[8] Wang D. Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma: a preliminary report from three medical centers [J]. Neurol Sci,2014,336(1-2):237–42.[9] Jiang R. Effect of ATorvastatin On Chronic subdural Hematoma (ATOCH): a study protocol for a ran domized con trolled trial [J]. Trials,2015,16(1):528[10] Weigel R.. Angiotensin converting enzyme inhibition for arterial hypertension reduces the risk of recurrenee in patients with chronic subdural hematoma possibly by an antiangiogenic mechanism [J].Neurosurgery,2007,61(4):788&n dash;92。