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杨芝春,中南大学药学院,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,,胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰胆碱酯酶 (真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE),丁酰胆碱酯酶 (Butyrylcholinesterase) (假性胆碱酯酶, seudocholinesterase, PChE),,,存在的位置： 胆碱能神经元/胆碱能神经元突触间隙、 骨胳肌的神经效应器接头、红细胞; 底物： ACh，活性高——1个酶分子 每分钟水解 6×105底物分子，水解1分子ACh只需0.1ms),真性胆碱酯酶(acetylcholinesterase AChE):,,假性胆碱酯酶:,,存在的位置： 神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 底物： 特异性低，可水解ACh，但速度慢; 也可水解其他胆碱酯类 (琥珀胆碱,丁酰胆碱，普鲁卡因等）； 先天性缺少PChE的人，琥珀胆碱易中毒乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase, AChE),酯解部位,阴离子部位,,乙酰胆碱 （Acetylcholine, ACh）,,,,,,① ACh季铵阳离子头，以静电引力与 酶的阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。

② ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱 和乙酰化AchE ③ 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性乙酰化AChE的水解非常迅速，以毫秒计算,氨甲酰化AChE的水解速度缓慢，以小时计算； 为可逆性， AChE的功能的恢复较慢，以小时计算 （大多数抗胆碱酯酶药的作用方式）,磷酰化AChE的水解速度极慢，以天计算； 为难逆性， AChE的功能的恢复极慢，以天计算,（乙酰胆碱、依酚氯铵、他克林、多奈哌齐）,抗胆碱酯酶药物,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明、毒扁豆碱等 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类,,抗胆碱酯酶药,机制：能与AChE牢固结合，使AChE活性受到 抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh堆积 或增多，产生拟胆碱作用症状？,激动M受体 （毒蕈碱样症状）,,,,平滑肌,痉挛,平滑肌,瞳孔括约肌,收缩,缩瞳,中毒前,中毒后,小便失禁,膀胱,呼吸道,,,,,呼吸困难,心脏,血管平滑肌,激动N受体 （烟碱样症状）,复杂的自主神经综合效应 （小剂量与大剂量Ach对血压可产生不同影响）,中枢症状,Flushing-面红 SWEATING (diaphoresis)-出汗 Abdominal cramps-腹部痉挛 Spasm of the urinary bladder-膀胱痉挛 Spasm of accomodation-眼调节痉挛 Miosis -瞳孔缩小， Lacrimation -流泪 Hypotension-低血压 Bradycardia-心动过缓； Bronchospasm-支气管痉挛 Headache-头痛 Salivation-流涎,Acetylcholine,,,患者黄XX，男性，21岁，因双眼睑下垂、复视6个月，加重伴四肢无力2周收入院。

患者缘于6个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂、复视，晨轻暮重，休息后减轻，劳累后加重入院时主症：双眼睑下垂，眼球活动不灵活，复视，四肢无力，行走困难，双上肢抬举费力，畏寒肢冷，腰膝酸软，神倦懒言，无咀嚼、呛咳、呼吸及吞咽困难，纳可，夜寐安，二便调既往无肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病及冠心病史，无外伤、精神病及药物过敏史，家族中无同类病患者临床病例,诊断？,检查？,治疗？,先天性、神经性、肌源性,动眼神经支配上直、下直、内直肌、上睑提肌、下斜肌、睫状肌、瞳孔括约肌 动眼神经麻痹表现为上睑下垂，眼球外斜，向上外、上内、下内、同侧方向运动障碍，瞳孔散大，对光反应及调节反应消失，头向健侧歪斜重症肌无力(Myasthenia Gravis ),诊断依据： 症状、肌电图、肌疲劳试验、新斯的明试验,特点： 属自身免疫性疾病，病人体内存在抗ACh受体抗体， 终板膜ACh受体的数目减少到70-90％ （患病的源头在胸腺，可采用手术切除胸腺，放射及应用药物进行治疗常用易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostigmine）,为人工合成品的二甲氨基甲酸酯 1. 本品含有季铵基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。

2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性注射后5~10min起作用，维持2~4h 3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌、膀胱作用强， 对腺体、眼、心血管、支气管作用弱作用机制：,特点：,,,,骨骼肌细胞,① 促进运动N末梢释放ACh ② 抑制AchE（主）; ③直接(+)N2-R;,Neostigmine Carbamylates Acetylcholinesterase,,,,,新斯的明,新斯的明AChE复合物,三羟苯三甲铵,二甲氨基甲酰化AChE,,二甲胺基甲酸,,,(Slow Hydrolysis of Carbamylated-AChE and Enzyme Liberation),1．治疗重症肌无力,临床应用,(15mg/次,Tid)、皮下或肌肉注射(0.25~1.0mg/次, Tid),在治疗过程中肌无力症状加重 应该考虑哪些情况？ 如何鉴别诊断？,胆碱能神经过度兴奋(胆碱能危象),胆碱能神经功能不足,阿托品+胆碱酯酶复活药,(调整剂量与给药途径),2. 减轻腹气胀与术后尿潴留 口服、皮下、肌注、直肠给药、低位灌肠 机械性肠梗阻、腹膜炎、肠坏死、肠激惹、 尿路闭塞等禁用！！！！ 3. 阵发性、室上性心动过速。

4.非除极化肌松药中毒： 如筒箭毒碱，可与阿托品合用 5. 阿托品中毒 6. 青光眼,毒扁豆碱（physostigmine） （依色林，eserine） 来源： 原产非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现可人工合成 特点： （1）叔胺类，脂溶性高，口服、注射和黏膜给药均可；（2）吸收后产生全身作用，局部用于眼科 （避免流入鼻腔大量吸收，产生全身毒性作用） （3）水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化变成红色，疗 效减弱，刺激性大（弱酸溶液配置，棕色瓶贮存） （4）主要被血浆胆碱酯酶水解，尿中排泄少 临床应用： 青光眼、抗胆碱药中毒,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 毛果芸香碱 毒扁豆碱 (pilocarpine) (physostigmine,eserine) 作用： 降低眼内压 降低眼内压 作用机理 (+)瞳孔括约肌M-R (-) AChE 直接作用 间接作用 用途 青光眼 青光眼 起效 30～40min 5 min 作用维持 4～8 h 1~2天 刺激性 弱 强 浓度 1~2% 0.05% 性质 稳定 不稳定，易分解避光保存 不良反应 调节痉挛 调节痉挛,,,,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,依酚氯胺(edrophonium choride) （腾喜龙，tensilone) 1. 特点： 为超短时抗AchE药，作用较弱，但对骨骼肌有强兴奋作用；起效快、作用强、维持短。

iv 30秒起效，维持2～4 min，5～15min作用消失，故不作为治疗用药 2、用途： 1）诊断重症肌无力（主要）： iv 2mg, 30～45秒症状不改善，再iv 8mg, 症状改善，舌肌无收缩，可诊断； 但应准备阿托品，防中毒; 2) 鉴别诊断新斯的明的用量； 3）非除极化肌松药的解救；,他克林(tacrine) 特点： 1）口服易从胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大 2）本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(早老痴呆病)，改善患者认识和定向能力对轻、中度患者较好 3）本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使转氨酶升高，如出现黄疸时，应立即停药加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状也用于非去极化肌松药中毒的解救,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续9天以上主要用于青光眼治疗 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。

男，15岁，学生，因高热、咽疼三天，伴呕吐一天入院体查：体温39.8℃，脉搏：92次／分，呼吸：25次／分，血压：90／50mmHg患者热病容，神志恍惚，皮肤粘膜弹性差，咽部充血，肺部呼吸音粗糙，胸部及腹部等处有汗渍，上腹部压痛(±)血常规：白细胞：12.0×109/L，中性：0.84，淋巴：0.16诊断？,难逆性抗AChE药,军用毒剂： 沙林(sarin) 梭曼(soman) 塔崩(tabun),农业杀虫剂： 敌百虫(美曲膦脂，dipterex) 敌敌畏(DDVP) 乐果（dimethoate） 甲胺磷(methamidophos) 甲拌磷（phorate） 对硫磷（parathion） 内吸磷（demeton） 马拉硫磷（malathion）,有机磷酸酯类（Organophosphate）,基本化学结构,取代基不同，毒性相差很大；但多为高毒或剧毒,理化特性,,有机磷农药在农药中用途最广， 用量最大，中毒最为多见 在农药的生产，使用、装卸、 运输、保管过程中，若不注意 防护，可通过呼吸道、消化道、 皮肤和粘膜等途径侵入人体食物中毒: 农药污染的蔬菜、水果、粮食等 误服或自杀： 农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。

每年约15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂，其中75％是服用家中存放的农药自杀的有机磷农药中毒一 般分为轻、中和重三级：,轻度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值50～70％， 出现头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、 无力、胸闷、瞳孔缩小等症M样症状) 中度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值30～50％， 可出现肌肉颤动、轻度呼吸困难、腹痛、腹泻、 流涎、瞳孔明显缩小等症M+N样症状) 重度中毒：胆碱酯酯活力降至正常值的30％以下， 出现呼吸极度困难、肌肉颤动、瞳孔缩小如针、 昏迷、大、小便失禁等症者 (M+N样+中枢症状),解救关键环节,温水、肥皂水洗皮肤 2％碳酸氢钠溶液，NS等洗胃、洗眼睛,AChE复活药——解磷定,I-(Cl-),解磷定使胆碱酯酶复活机理,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE : 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性 2. 与有机磷酸酯类直接结合： 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。

轻度-----0.5-1g 缓慢静注,中度-----1-2g 缓慢静注，酌情补加,重度-----2-3g 缓慢静注，半小时后可补1-1.5g,三种解磷定的主要异同点,作用强而持久，易通过血-脑屏障； 兼有阿托品样作用（也可解除M样症状），对心脏、肝脏有不良反应双 复 磷 （含2个肟基）,作用碘解磷定（约1.5倍）； 。