新版GMP清洁验证.ppt

Cleaning Validation清洁验证   药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）的规定ØØ第一百四十三条第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染清其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素　的灵敏度等因素　ØØ第一百九十七条第一百九十七条　（六）采用经过验证或已知有　（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；进行检测；EU GMP的要求ØØ清洁验证ØØ36. 清洁验证是为了确保清洁程序的有效性而进行的对于产品残留物清除,清洁剂和微生物污染的限度选择,理论上应该以相关原料为基础。

这些限度应该是可以达到的并且是可以被证实的ØØ37. 应该使用经确认的,对于检测残留物或污染物具有灵敏度的分析方法每一种分析方法的检测限度应该足够灵敏来检测出符合可接受标准要求的残留物或污染物ØØEU GMPEU GMP的要求（续）的要求（续）ØØ38. 38. 一般情况下一般情况下, ,仅仅对于和产品接触的设备表面需要进行仅仅对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证也要考虑到非接触部分要对使用清洁间隔以清洁验证也要考虑到非接触部分要对使用清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证清洁间隔和方法应该是确定及清洁再使用间隔进行验证清洁间隔和方法应该是确定的ØØ39. 39. 对于相似产品和工艺的清洁程序对于相似产品和工艺的清洁程序, ,选择相似产品和工艺选择相似产品和工艺具有代表性的范围是可以接受的当考虑到关键结果时具有代表性的范围是可以接受的当考虑到关键结果时, ,可可以利用以利用" "最坏情况最坏情况" "来进行单独的验证研究来进行单独的验证研究ØØ40. 40. 应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功, ,以以证明该方法是经过验证的证明该方法是经过验证的。

ØØ41. "41. "一直试直到干净为止一直试直到干净为止" "这种作法在清洁验证中是错误这种作法在清洁验证中是错误的ØØ42. 42. 当要被清除的物质有毒或者存在危险性时当要被清除的物质有毒或者存在危险性时, ,要使用产品要使用产品而非该物质本身而非该物质本身, ,产品同该物质具有相似的物理化学特性产品同该物质具有相似的物理化学特性清洁验证的定义ØØ清洁验证ØØ清洁验证是一种有文件证明，证明经批准的清洁程序可以对生产药品的设备进行有效的清洗 基本原则ØØ清洁的目的l l防止污染防止污染　　化学污染或微生物污染化学污染或微生物污染ØØ两种清洁方式两种清洁方式l l　　将微生物污染物从产品或环境中去除的清洁将微生物污染物从产品或环境中去除的清洁l l        将化学污染物从产品或环境中去除的清洁将化学污染物从产品或环境中去除的清洁基本原则　为了防止产品受到污染，你必须：l l能够防止污染或降低污染水平能够防止污染或降低污染水平l l证明该过程或方法是证明该过程或方法是• •可控的可控的• •有效的有效的• •可重现的可重现的基本原则ØØ证明该方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平。

l l什么是可接受的？什么是可接受的？Clean!可接受性来自：ØØ证明物料的残留量低且不会对人造成影响ØØ证明所用的清洁剂已被去除ØØ证明限度是可达到的并能通过检验方法验证的ØØ注意可能的死角和不与产品接触的区域验证方针ØØ1 1根据根据相关相关或任何其他的风险评估结果及时补充或任何其他的风险评估结果及时补充或调整验证计划使其适应所有的清洁验证或调整验证计划使其适应所有的清洁验证ØØ2 2进行至少连续三次验证以证明该方法经过了验进行至少连续三次验证以证明该方法经过了验证ØØ3 3只要引进一种新产品，就应该研究设备的使用只要引进一种新产品，就应该研究设备的使用和潜在污染物的特性以评估其是否对清洁验证提和潜在污染物的特性以评估其是否对清洁验证提出了挑战性的研究出了挑战性的研究ØØ4 4如果新产品代表了以前没有遇到过的最差状况，如果新产品代表了以前没有遇到过的最差状况，就应该研究就应该研究/ /确定确定/ /开发将要采用的清洁方法开发将要采用的清洁方法ØØ同时开发清洁的分析方法同时开发清洁的分析方法ØØ并对其进行验证并对其进行验证ØØ5 5应该定期对清洁进行应该定期对清洁进行ØØ再验证来检查其有效性。

再验证来检查其有效性*需要清洁验证的方面：ØØ1 1直接接触物料的生产设备必须进行清洁验证；直接接触物料的生产设备必须进行清洁验证；例：例：混合机的混合容器、混合机的混合容器、周转容器具周转容器具ØØ2 2同一产品批次间的清洁方法不需要进行清洁验证，同一产品批次间的清洁方法不需要进行清洁验证，只需要达到只需要达到“ “目视清洁目视清洁” ”的标准即可的标准即可ØØ3 3同一产品连续生产同一产品连续生产的最的最长时间或一定周期长时间或一定周期ØØ4 4设备使用完后应及时清洁设备使用完后应及时清洁 “待清洁设备的保留待清洁设备的保留时间时间” ”ØØ5 5设备清洁后到下次使用前放置的有效期，需要做设备清洁后到下次使用前放置的有效期，需要做验证 “洁净保留时间洁净保留时间” ”ØØ6 6清洁方法清洁方法必须必须经验证经验证，并且，并且应对其有效性、重现应对其有效性、重现性进行定期监测性进行定期监测进行清洁验证之前，首先评估下列项目:ØØ1 1对对设备设备进行进行确认确认ØØ1.11.1确认将要清洗的设备；确认将要清洗的设备；ØØ1.21.2确认难以清洗的区域确认难以清洗的区域/ /部位；部位；ØØ1.31.3检查拆卸的简易性；检查拆卸的简易性；ØØ1.41.4确认设备和产品接触部位的材质。

确认设备和产品接触部位的材质ØØ2 2产品的特性描述：产品的特性描述：ØØ研究活性研究活性/ /毒性，当前批次活性物质的溶解性，以毒性，当前批次活性物质的溶解性，以及在该设备上将要生产的下个产品的剂量和批量及在该设备上将要生产的下个产品的剂量和批量ØØ3 3确定清洁剂：确定清洁剂：ØØ3.13.1确定要使用的清洁剂；确定要使用的清洁剂；ØØ3.23.2确定清洁周期；确定清洁周期；ØØ3.33.3确定用于清洗的设备确定用于清洗的设备/ /材料；材料；ØØ4.确认清洁分析方法的已经验证ØØ检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物或污染物ØØ5.确认回收率的大小：对擦拭取样方法进行回对擦拭取样方法进行回收率验证收率验证ØØ6.确认限度和可接受的标准ØØ化学残留：目测洁净，干燥，无臭/无色ØØ10ppm10ppm（十万分之一）（十万分之一）10mg/Kg10mg/KgØØ最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1/1000.1/1000.ØØ微生物残留：25-50CFU/25cm2，25CFU/ml或者相应产品的质量要求，表面参照相应的附录1中的要求。

A小于1，B5，C25，D50）有菌应分析其是否致病菌A.建立设备和厂房设施书面的清洁规程：ØØ□ □清洁执行和监控的职责；清洁执行和监控的职责；ØØ□ □拆卸要求（程度）拆卸要求（程度）；需清洁的设备零部件；；需清洁的设备零部件；（不换品种（不换品种/ /换品种）换品种）ØØ□ □清洁地点，如可溶于水或者不可溶于水的产品残留物，清洁地点，如可溶于水或者不可溶于水的产品残留物，同种产品或者不同产品之间的清洁；同种产品或者不同产品之间的清洁；ØØ□ □清洁剂和清洁工具（如刷子等）；清洁剂和清洁工具（如刷子等）；ØØ□ □清洁时间，清洁的持续时间（包括清洁剂起作用要求的清洁时间，清洁的持续时间（包括清洁剂起作用要求的时间）；时间）；ØØ□ □清洁后的干燥类型和持续时间；清洁后的干燥类型和持续时间；ØØ□ □清洁后对外部影响的保护（如盖住某部分）；清洁后对外部影响的保护（如盖住某部分）；ØØ□ □最长的允许的保持时间：从生产结束至开始清洁，或者最长的允许的保持时间：从生产结束至开始清洁，或者清洁结束至开始生产；清洁结束至开始生产；   ØØ□ □对可能的后续清洁的指导说明；对可能的后续清洁的指导说明；ØØ□ □装配的要求装配的要求B.最糟糕情况（清洁矩阵图）和风险评估ØØ建立基于最糟糕情况的清洁体系什么是最糟糕情况？什么是最糟糕情况？A A、产品组中：、产品组中：     = =系列产品组中的最差产品（规格、溶解性、活性效系列产品组中的最差产品（规格、溶解性、活性效力、毒性、检出难易、批量最小）力、毒性、检出难易、批量最小）B B、、取样点取样点：：则是选择设备的最难清洁部位则是选择设备的最难清洁部位   ，厂房中的最难清洁部，厂房中的最难清洁部位。

位ØØC C、可接受限度中的：、可接受限度中的：ØØ设备的类型设备的类型、、大小大小、、构造及物料接触的设备的总表面积构造及物料接触的设备的总表面积，，这里要注意这里要注意假设残余物会遍布在所有表面积上假设残余物会遍布在所有表面积上，，所以过高估计设备表面积更安全所以过高估计设备表面积更安全   ØØ选择选择清洗前产品清洗前产品最小的最小的每日剂量中的每日剂量中的活性成分活性成分含量值即含量值即TDTD值计算残留物量值计算残留物量   ØØ        对于日服用剂量要选择最大日服用剂量对于日服用剂量要选择最大日服用剂量   ØØ        对于批量则选择最小批量对于批量则选择最小批量   ØØ        安全因子安全因子SFSF采用采用10001000，，该值对口服剂及乳膏剂已经足够了该值对口服剂及乳膏剂已经足够了，，值越大计算出值越大计算出的可接受限度越小保险性越大的可接受限度越小保险性越大   ØØ在此基础上进行风险评估，并找到清洁验证的此基础上进行风险评估，并找到清洁验证的对象（对象（2 2、、3 3）Worst Case最糟糕情况ØØ如果我们生产布洛芬和扑热息痛，情况会怎么样呢？ØØ两种都可溶于水两种都可溶于水ØØ两种都是止痛剂两种都是止痛剂ØØ如果发生意外的交叉污染，两种都可被认为是低如果发生意外的交叉污染，两种都可被认为是低级风险级风险ØØ两种产品采用类似的设备两种产品采用类似的设备ØØ这会对我们有什么帮助呢？这会对我们有什么帮助呢？　矩阵法　　扑热息痛和布洛芬相比，扑热息痛毒性更强、溶解性更差，因此我们可以将扑热息痛列为最糟糕情况l l　因此，如果我们能清洁扑热息痛，那么我们就能清洁布洛芬！　因此，我们使用标准方法对扑热息痛进行清洁并证明其已被去除，那么我们可以推测布洛芬也可以被清洁。

　　典型的矩阵图A清洁验证B清洁验证C清洁验证1342非典型性的矩阵时 ：ØØ1分产品组，可以考虑以下内容 ：ØØ    具有相似毒性的活性成分ØØ    相似的赋形剂配方 ØØ    相似的性质如在溶剂中的溶解性 ØØ    相似的操作方式相似的危险等级 ØØ    产品在相似的设备上生产并且按相同的清洁程序清洗　缺点我们需要在开始清洁之前很好地理解产品的特性当我们增加了更复杂的具有一系列其他如颜色或气味等特性的产品时，这个概念会变的更加复杂ØØ当我们寻找微生物污染时，并没有真正起作用需要做大量的工作来证明在产品允许最大残留量之内的残留物是合理的 C、取样方法（验证）、取样计划确定ØØ取样方法：棉签擦拭法、最终淋洗水法、接触碟法（用于区域取样）ØØ棉签擦拭取样图示意图:ØØ ØØ ØØ C、取样方法（验证）、取样计划确定ØØ验证（限度检查/定量检查）ØØ（1）回收率：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方案回收率结合进行，总回收率一般不低于50%，多次取样回收率的RSD不大于20%通常淋洗水法限度检查不需要做回收率验证ØØ（2）精密度ØØ（3）线性/范围ØØ至少5个浓度，r不低于0.98，范围为残留物限度的50%-150%。

ØØ（4）检测限和定量限*ØØ（5）专属性*ØØ评价空白溶剂/分析系统/棉签本身是否有干扰ØØ（6）样品溶液的稳定性*ØØ（7）系统适用性*ØØ（8）进样顺序取样计划：经批准的有取样资质的人经批准的有取样资质的人详细的取样计划（含示意图）详细的取样计划（含示意图）沸腾干燥制粒机内表面的取样点称量配料间屋顶的取样点ØØ每台设备的取样点数每台设备的取样点数   ：：工艺设备至少取四个点，工艺设备至少取四个点，器具至少取两个点器具至少取两个点ØØ   取样点的类型取样点的类型ØØ工艺设备、器具：容易清洁部位取至少两个点工艺设备、器具：容易清洁部位取至少两个点ØØ工艺设备：难清洁部位及外表面至少取两个点工艺设备：难清洁部位及外表面至少取两个点ØØ   区域：区域：ØØ   每个区域的取样点数每个区域的取样点数   ：：至少取六个点至少取六个点ØØ   取样点的类型取样点的类型：：以每台工艺设备安装位置为中心，以每台工艺设备安装位置为中心，直径直径100cm100cm范围内至少取两个点；在区域墙角和范围内至少取两个点；在区域墙角和墙面高度为墙面高度为80cm80cm处至少取两个点；操作间的屋顶处至少取两个点；操作间的屋顶和送风口至少取两个点。

和送风口至少取两个点ØØ   微生物：接触碟法，微生物：接触碟法，在每个房间（区域）墙面高在每个房间（区域）墙面高度为度为50-80cm50-80cm区域至少取三个点区域至少取三个点残留限度的计算和可接受的标准：ØØ目测：不得有可见的残留物ØØ目测合格是清洁验证的基础残留限度的计算和可接受的标准：ØØ1.1.最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1/1000.1/1000.（生物活性）（生物活性）ØØDose percentDose percent剂量百分比剂量百分比:  : 某产品每日最大剂量中所含的某产品每日最大剂量中所含的另一品种残余物不得超过其剂量的另一品种残余物不得超过其剂量的0.1%0.1%Calculate the Calculate the Maximum Allowable Carry Over (MAC)Maximum Allowable Carry Over (MAC)   依照下列公式依照下列公式计算某设备的计算某设备的允许最大残留物量允许最大残留物量（（   MACMAC   ））: :ØØ TD x BS x SF x RF x W TD x BS x SF x RF x WØØ MAC (in mg / swab) = ---------------------------------- MAC (in mg / swab) = ----------------------------------ØØ LDD x SA LDD x SA ØØW =W =　　取样面积取样面积, ,通常取样面积为通常取样面积为25cm225cm2ØØTD =TD =　清洁验证产品的单治疗剂量　清洁验证产品的单治疗剂量ØØBS =BS =使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分的量的量ØØSF = SF = 安全系数安全系数= 1/1000 = 1/1000 ØØLDD =LDD =使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量. .　　　　RF = RF = 回收系数回收系数= (= (回收率的回收率的   %) / 100%) / 100     SA =      SA = 总的设备总的设备内内表面积表面积　　　　　　　　　　　　ØØ2.浓度限度：10ppm（10mg/Kg）ØØL（mg/cm2）=10B*RF/(S*F)ØØB（kg）：下批产品的生产批量为B（kg）ØØS：设备的总内表面积ØØRF：回收率ØØF：安全因子，一般选择10ØØ淋洗水法的计算.ØØ TD x BS x SF x RF x SW TD x BS x SF x RF x SWØØ MAC (in mg / MAC (in mg / mlml) = ----------------------------------) = ----------------------------------ØØ LDD x SAx LDD x SAxVRVRØØSW =SW =　　溶剂冲洗的设备表面积溶剂冲洗的设备表面积ØØTD =TD =　清洁验证产品的单治疗剂量　清洁验证产品的单治疗剂量ØØBS =BS =使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分的量的量ØØSF = SF = 安全系数安全系数= 1/1000 = 1/1000 ØØLDD =LDD =使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量. .　　　　RF = RF = 回收系数回收系数= (= (回收率的回收率的   %) / 100%) / 100    SA =     SA = 总的设备总的设备内内表面积表面积    VR=    VR=冲洗剂的体积冲洗剂的体积 需要的文件ØØ解释公司采用的清洁方法后的概念ØØ有书面的清洁验证方针和如何验证清洁工艺的基本程序　ØØ有详细描述用于各种设备的清洁工艺的书面的操作规程(SOP’s) ØØ有如何进行取样的书面规定　　ØØ有所用方法的分析验证，包括检出限和回收率ØØ有详细说明谁负责实施和批准验证，可接受标准以及要求再验证时间的书面程序。

清洁验证的维护------后续工作ØØ清洁验证完成后，按照变更控制的要求，根据验证结果修改相关清洁规程ØØ修订清洁剂一览表ØØ培训ØØ进行日常的监控-QC定期取样监测清洁状态ØØ对清洁验证的状态进行年度回顾ØØ当引入新产品时或产品发生变更时重新评估。