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第九章缓释制剂和控释制剂 第一节概述 常规制剂 不论口服或注射 常常一日给药几次 不仅使用不便 而且血药浓度起伏很大 有 峰谷 现象 每4小时服药的血药浓度示意图 A 最适宜治疗浓度B 可能发生中毒的区域血药浓度高时 峰 可能产生副作用 甚至中毒 低时 谷 在治疗浓度下 不能显现疗效 缓释 控释制剂可持久地释放药物 减少用药频率 降低血浓峰谷现象 提高药效和安全度 1 缓释制剂 sustained releasepreparations 用药后能在较长时间内持续释放药物 以达到长效作用的制剂 药物释放主要是一级速度过程 注射型缓释制剂 药物释放可持续数天至数月 口服剂型缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间 一般以小时计 2 控释制剂 controlled releasepreparations 药物能在预定的时间内自动以预定速度释放 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义的控释制剂包括控制释药的速度 方向和时间 如靶向制剂 透皮吸收制剂等 狭义的控释制剂指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 缓释 控释制剂与常规制剂比较 3 中国药典 中控释 缓释制剂的定义 缓释制剂口服药物在规定溶剂中 按要求缓慢地非恒速释放 且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长的制剂 控释制剂口服药物在规定溶剂中 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放 且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂 4 缓释 控释制剂的特点 对半衰期短的或需要频繁给药的药物 可以减少给药次数 使血药浓度平稳 避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用 特别对于治疗指数较窄的药物 减少用药的总剂量可用最小剂量达到最大药效 5 不宜制成缓释 控释制剂的药物 剂量很大 1g 半衰期很短 1小时 半衰期很长 24小时 不能在小肠下端有效吸收的药物 口服缓释制剂 一般要求药物在整个消化道都能吸收 因此 具有特定吸收部位的药物 制成口服缓释制剂的效果不佳 本身溶解度极差的药物 吸收受其溶出限制 制成缓释制剂也不一定有利 6 缓释 控释制剂的缺点 临床应用缓释制剂治疗疾病 剂量调节的灵活性降低 如果遇到某种特殊情况 如出现较大副反应 往往不能立刻停止治疗 有些国家增加缓释制剂的品种规格 可缓解这种缺点 如硝苯地平有20 30 40 60mg等品种 6 缓释 控释制剂的缺点 缓释制剂的设计往往是基于健康机体的平均动力学参数 当疾病状态 药物体内动力学特性有所改变时 不能灵活调节给药方案 制备缓释 控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵 第二节缓释 控释制剂释药原理和方法 一 溶出原理二 扩散原理三 溶蚀与扩散 溶出结合四 渗透压原理五 离子交换作用 一 溶出原理 由于药物的释放受其溶出速度的限制 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质 根据Noyes Whitney溶出速度公式 dc dt KSCs式中dc dt为溶出速度 S为固体药物的表面积 Cs为在固体表面层形成的饱和溶液的浓度 即固体药物的溶解度 k为溶出速度常数 药物的吸收速度与k S Cs成正比 通过减小药物的溶解度 降低药物的溶出速度 可使药物缓慢释放 达到长效作用 一 溶出原理 利用溶出原理达到缓释作用的方法1 制成溶解度小的盐或酯2 与高分子化合生成难溶性盐3 控制粒子大小4 将药物包藏于溶蚀性骨架中5 将药物包藏于亲水性胶体物质中 1 制成溶解度小的盐或酯 青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙胺盐 药效比青霉素钾 钠 盐显著延长 醇类药物经酯化后水溶性减小 药效延长 如睾丸素丙酸酯 环戊丙酸酯 庚酸酯等 一般以油注射液供内注射 药物由油相扩散至水相 液体 然后水解为母体药物而产生治疗作用 药效约延长2 3倍 2 与高分子化合生成难溶性盐 鞣酸为高分子化合物 与生物碱类药物可形成难溶性盐 其药效比母体药物延长 例如N 甲基阿托品鞣酸盐 丙咪嗪鞣酸盐 鞣酸与增压素形成的复合物的油注射液 混悬液 治疗尿崩症的药效长达36 48小时 鞣酸与维生素B12形成的复合物 B12的作用也延长 聚丙烯酸 磺酸或磷酸化多糖类化合物 多糖醛酸等与链霉素 新霉素 紫霉素均可结合成盐 对淋巴系统具有亲和力 由于淋巴循环缓慢 故这些盐在体内的药效持续较久 2 与高分子化合生成难溶性盐 海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长 胰岛素注射液 在人体有效时间极短 一般皮下注射 每日需注射四次 与鱼精蛋白 锌盐结合成溶解度小的鱼精蛋白锌胰岛素 药效可维持18 24小时或更长 3 控制粒子大小 当药物粒径处于微粒状态时 根据Ostwaid Freundlich式 S1 S2分别是半径为r1 r2的药物溶解度 为表面张力 为固体药物的密度 M为分子量 R为气体常数 T为绝对温度 药物溶解度随粒径减少而增加 故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢 3 控制粒子大小 超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗 大部分超过10 m 故其作用可长达30余小时 含晶粒较小 不超过2 m 的半慢性胰岛素锌 作用时间则为12 14小时 4 将药物包藏于溶蚀性骨架中 用脂肪 蜡类等物质为主要基质制成的缓释片 药物溶于或混合于这些基质中 其释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关 棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度的影响 按单 双 三酯的顺序而递降 因三棕榈酸甘油酯最不易被消化液水解 5 将药物包藏于亲水性胶体物质中 以亲水胶体为骨架制成片剂 在体液中逐渐吸水膨胀 药物逐渐扩散到表面而溶于体液中 常用的亲水胶体甲基纤维素 羧甲基纤维钠 羟丙基淀粉 PVP 卡普波等 二 扩散原理 药物释放以扩散作用为主的类型 水不溶性膜材包衣的制剂 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 水不溶性骨架片 1 水不溶性膜材包衣的制剂 乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂 其释放速度符合Fick s第一定律 dM dt ADK C LdM dt为释放速度 A为面积 D为扩散系数 K为药物在膜与囊心之间的分配系数 L为包衣层厚度 C为膜内外药物浓度差 若A L D K与C保持恒定 则释放速度就是常数 系零级释放过程 若其中一个或多个参数改变 就是非零级过程 2 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材 就具有这种性质 其中甲基纤维素属于水溶性聚合物 其释放速度可用下式表示 dM dt AD C L式中各项参数的意义同前 与上式比较 少了K 这类药物制剂释放接近零级过程 膜控型缓释 控释制剂 上述二种应用扩散作用的膜控型缓释 控释制剂常可获零级释药 释药速度可通过改变聚合物的性质以符合各种药物及其临床治疗的需要 缺点贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多 因此 任何制备过程的差错或损伤可因药物贮库的暴露而导致毒副作用 此外 对于植入型的给药系统 药物释放完后 必须将不溶性聚合物从体内除去或取出 3 水不溶性骨架片 水不溶性骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的 该过程符合Higuchi方程 Q DS P 2A SP t 1 2Q为单位面积在t时间的释放量 D为扩散系数 P为骨架中的孔隙率 S为药物在释放介质中的溶解度 为骨架中的弯曲因素 A为单位体积骨架中的药物含量 假设方程右边除t外都保持恒定 则可简化为 Q kHt1 2kH为常数 即药物释放量与t1 2呈正比 骨架型缓释 控释制剂 外层骨架中的药物首先接触介质 溶解 然后从骨架中扩散出来 显然 这类扩散型缓释制剂 骨架中药物粒子溶出速率必须大于溶解药物的扩散速度 优点制备容易 可用于释放大分子量的药物 缺点药物不呈零级释放 同时 对植入剂型 药物释放后的空骨架必须从体内取出 二 扩散原理 利用扩散原理达到缓 控释作用的方法1 包衣2 制成微囊3 制成不溶性骨架片剂4 增加粘度以减少扩散速度5 制成植入剂6 制成药树脂7 制成乳剂 1 包衣 将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣 可以一部分小丸不包衣 另部分小丸分别包厚度不等的衣层 包衣小丸的衣层崩解或溶解后 其释药特性与不包衣小丸相同 结果延长药效 阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂 2 制成微囊 微囊膜为半透膜 在胃肠道中 水分可渗透进入囊内 溶解囊内药物 形成饱和溶液 然后扩散到囊外的消化液中而被机体吸收 囊膜的厚度 微孔的孔径 微孔的弯曲度等决定药物的释放速度 3 制成不溶性骨架片剂 以不溶性塑料 如无毒聚氯乙烯 聚乙烯 聚乙烯乙酸酯 聚甲基丙烯酸酯 硅橡胶等为骨架 影响释药速度的主要因素药物的溶解度 骨架的孔率 孔径和孔的弯曲程度 水溶性药物较适于制备这类片剂 因为难溶性药物释放太慢 药物释放完后 骨架随粪便排出体外 3 制成不溶性骨架片剂 不溶性骨架片剂的制备方法大致有三种 药物与塑料混合 将药物粉末与塑料混匀 加入塑料的有机溶剂润湿 拌匀 制成软材 制粒 将药物溶于含塑料的有机溶剂溶液中 溶剂蒸发后成为药物在塑料的固体溶液或药物颗粒外层留一层塑料层 再制粒 压片 三种不同骨架片的释药示意图 4 增加粘度以减少扩散速度 增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂 如明胶用于肝素和维生素B12 PVP用于胰岛素 肾上腺素 皮质激素 垂体后叶激素 青霉素 局部麻醉剂 安眠药 水杨酸钠和抗组胺类药物 CMC 1 用于盐酸普鲁卡因注射液 3 可使作用延长至约24小时 5 制成植入剂 植入剂为固体灭菌制剂 系将不溶性药物熔融后倒入模型中形成 一般不加赋形剂 用外科手术埋藏于皮下 药效可长达数月甚至数年 例如孕激素的植入剂 6 制成药树脂 阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换 或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换 即成药树脂 干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用 在胃肠液中 药物再被交换而释放于消化液中 维生素B1 B2 B6 B12 C 烟酸 泛酸 叶酸和麻黄碱 阿托品 苯丙胺 异丙嗪等 只有解离型的药物才适用于制药树脂 离子交换树脂的交换容量甚少 故剂量大的药物不适于制药树脂 药树脂外面 还可包衣 最后可制成混悬型缓释制剂 7 制成乳剂 对于水溶性的药物 可将其溶液制成水 油型乳剂 以精制羊毛醇和植物油为油相 临用时加入注射液 猛力振摇 即成水 油乳剂型注射剂 在体内 肌内 水相中的药物向油相扩散 再由油相分配到体液 因此有长效作用 三 溶蚀与扩散 溶出结合 生物溶蚀型给药系统的释药特性则很复杂 某些骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来 而且骨架本身也处于溶解的过程 当聚合物溶解时 药物扩散的路径长度改变 这一复杂性则形成移动界面扩散系统 三 溶蚀与扩散 溶出结合 优点材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架 缺点影响因素多 此类骨架系统释药动力学很难控制 三 溶蚀与扩散 溶出结合 制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物和聚合物直接结合 药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来 此类系统载药量很高 而且释药速率较易控制 三 溶蚀与扩散 溶出结合 结合扩散和溶蚀的第三种方法是采用膨胀型控释骨架 这种类型系统 药物溶于聚合物中 聚合物为膨胀型的 首先水进入骨架 药物溶解 从膨胀的骨架中扩散出来 其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率 药物溶解度和骨架中可溶部分的大小 由于药物释放前 聚合物必须先膨胀 这种系统通常可减小突释效应 四 渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂 能均匀恒速地释放药物 比骨架型缓释制剂更为优越 渗透泵型片剂的构造 片心为水溶性药物和水溶性聚合物或其它辅料制成 外面用水不溶性的聚合物例如醋酸纤维素 乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣 成为半渗透膜壳 水可渗进此膜 但药物不能 一端壳顶用适当方法 例如激光 开一细孔 渗透泵型片剂的原理 渗透泵型片剂当与水接触后 水即通过半渗透膜进入片心 使药物溶解成为饱和溶液 渗透压约4053 5066kPa 体液渗透压为760kPa 由于渗透压的差别 药物由细孔持续流出 其量与渗透进入的水量相等 直到片心内的药物溶解殆尽为止 渗透泵型片剂的原理 渗透泵型片剂片心的吸水速度决定于膜的渗透性能和片心的渗。