糖尿病周围神经病变诊疗规范1.ppt

糖尿病周围神经病变诊疗标准糖尿病周围神经病变诊疗标准解解 读读个体易感性基因个体易感性基因决定簇决定簇细胞代谢细胞代谢反复快速改变反复快速改变高血糖高血糖稳定的大分子稳定的大分子化合物长期累积化合物长期累积糖尿病性组织损伤糖尿病性组织损伤非依赖性加速因子非依赖性加速因子( (如高血压、血脂异常）如高血压、血脂异常）•糖尿病组织损伤的是一群特定的细胞类型，•面对高血糖如此易损的特定细胞中，周围神经周围神经元元位列其中Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820糖尿病组织损伤的机制糖尿病组织损伤的机制血糖血糖↑DPN神经元损害神经元损害↑多元醇通路多元醇通路↑AGE途径途径↑PKC途径途径↑己糖胺通路己糖胺通路↑Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路高血糖所致细胞损伤的四条信号通路•四条信号通路之间没有明显联系；•抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；•所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反响性氧化产物〔ROS〕生成增多• Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820统一发病机制学说提出统一发病机制学说提出……基于以上背景，提出统一机制学说基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多〔氧化应激线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多〔氧化应激〕是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因〕是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因血糖血糖↑DPN神经元损害神经元损害↑多元醇通路多元醇通路↑AGE途径途径↑PKC途径途径↑己糖胺通路己糖胺通路↑氧氧化化应应激激Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820线粒体超氧化物过度产生线粒体超氧化物过度产生激活高血糖激活高血糖所致细胞损伤的四条通路所致细胞损伤的四条通路Ceriello and MotzArterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004Action of UCPCeriello and MotzArterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004Ceriello and MotzArterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH〕--聚ADP2核糖聚合酶(PARP)高糖环境下线粒体呼吸链中高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活激活4条旁路途径条旁路途径多元醇通路激活多元醇通路激活ROS有害的醛类有害的醛类葡萄糖葡萄糖↑醛糖还原酶醛糖还原酶无活性醇无活性醇山梨醇山梨醇果糖果糖NADPHNADP+GSSGGSHSDHNAD+NADH谷胱甘肽脱氢酶谷胱甘肽脱氢酶山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶ARI〔羧酸类和海因类〕〔羧酸类和海因类〕羧酸类的依帕司他〔羧酸类的依帕司他〔epalrestat〕〕多元醇通路多元醇通路↑山梨醇山梨醇↑神经组织摄取肌醇神经组织摄取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性酶活性↓神经细胞生理功能神经细胞生理功能↓神经传导速度神经传导速度神经传导速度神经传导速度↓ ↓细胞渗透性细胞渗透性↓，，亲亲水性水性↑细胞水肿变性细胞水肿变性神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代谢平衡破坏谢平衡破坏谢平衡破坏谢平衡破坏NADPH和和GSH消耗消耗↑ 神经细胞易受神经细胞易受神经细胞易受神经细胞易受自由基损伤自由基损伤自由基损伤自由基损伤医学综述，2007，13〔10〕：761-762多元醇通路激活多元醇通路激活→→神经病变神经病变整合整合素素基质基质葡萄葡萄糖糖细胞内蛋白糖基细胞内蛋白糖基细胞内蛋白糖基细胞内蛋白糖基化化化化AGE前体前体细胞内转运体转录因子转录因子转录转录蛋白蛋白AGE受体受体AGE受体受体葡萄葡萄糖糖AGE血浆血浆蛋白蛋白生长因生长因子细胞子细胞因子因子巨噬细巨噬细胞系膜胞系膜细胞细胞Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820AGE途径激活途径激活3-磷酸甘油醛脱氢酶〔GAPDH〕-- 磷酸丙糖累积AGE途径途径↑AGE生成生成↑引发信号转导级联反响引发信号转导级联反响影响细胞黏附和细胞间影响细胞黏附和细胞间反响反响改变蛋白转运及功能改变蛋白转运及功能与与RAGE结合结合↑AGE聚积于营养神聚积于营养神经的血管壁经的血管壁血管壁厚度血管壁厚度↑管腔狭窄管腔狭窄神经缺血缺氧性神经缺血缺氧性损害损害医学综述，2007，13〔10〕：761-762AGE途径激活途径激活→神经病变神经病变血流异常血流异常血管性渗透血管性渗透毛细血管毛细血管闭塞闭塞血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达前炎性基因表达多种作用多种作用高血糖高血糖Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820PKC途径激活途径激活葡萄葡萄糖糖葡萄葡萄糖糖6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖6-磷酸果磷酸果糖糖糖酵解途径糖酵解途径6-磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺细胞核细胞核Brownlee, Nature，2001，414〔13〕：813-820己糖胺通路激活己糖胺通路激活→→神经病变神经病变6磷酸果糖氨基转移酶〔GFAT〕二磷酸腺苷N-乙酰己糖胺己糖胺通路己糖胺通路↑进行进行性性细细胞功能障碍胞功能障碍神经细胞生理功能神经细胞生理功能↓神经营养支持神经营养支持↓致病性细胞因子〔致病性细胞因子〔TNF-α、、TGF- β 1〕表达〕表达↑神经病变发生神经病变发生医学综述，2007，13〔10〕：761-762己糖胺通路激活己糖胺通路激活→神经病变神经病变糖尿病并发症糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶氧化酶高血糖高血糖过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐线粒体线粒体硝基酪氨酸硝基酪氨酸内皮功能不全内皮功能不全黏附分子黏附分子促炎因子促炎因子细胞因子细胞因子多元醇通路多元醇通路AGE形成形成己糖胺通路己糖胺通路硝基酪氨酸硝基酪氨酸Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004聚ADP-核糖多聚酶•为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基去除和代谢信号通道阻断剂•抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视•传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。

需要应用强效抗氧化剂，如α-硫辛酸作为治疗药物统一机制学说带来的启示统一机制学说带来的启示。