[精品]瘦素综述.doc

1.瘦素（leptin）1.1瘦素的结构1994年，Zhang等首次克隆出ob基因及其产物瘦索（leptin）［均瘦索是由 位于7号染色体3区1带3亚带（7q31.3）的ob基因编码的表达产物，由167个氨基酸 组成的分泌型蛋白质类激素，分子量16kD,在脊椎动物中其结构高度保守瘦 素分子结构中由4个非平行a螺旋组成，并由两个长交叉环和一个短环状结构连 接，以左手螺旋形式排列，C末端含有两个半胱氨酸（Cys）即Cys96和Cysl46, 两者形成二硫键，二硫键及瘦素的螺旋结构对于分子的折叠及其结合受体的功能 至关重要，这两个中的任何一个变杲均可导致瘦素失活在分泌入血的过程中， 去除了英小由21个氨基酸组成的N末端肽，形成成熟的瘦素，具有强亲水性，以 游离和结合两种形式存在于人体，游离型为它的活性形式3】瘦素主要由脂肪 细胞合成和分泌，脑、胎盘、胃肠黏膜和骨骼肌也有少量分泌，呈脉冲式分泌并 有昼夜节律1.2瘦索受体结构及信号转导瘦素同其他激素一•样，需要与特界性受体结合后才能发挥生物效应人的 瘦素受体（Ob・R）是一•种跨膜受体，展于I类细胞因子受体家族，由细胞外的配 体结合区（含800+个氨基酸）、跨膜区（含34个氨基酸）及胞内区3部分组成。

在中枢神经系统和外周器官广泛分布，主要存在于脉络丛下斤•脑弓状核、包括脂 肪组织胰岛卩细胞在内的许多外周组织器官中可分为长型（Ob・RL）和短型 （Ob-RS）两种,至少存在a、b、c、d、e等多种不同的拼接方式其中只有Ob・Rb 展于长受体，具有信号转导功能，为功能受体［冈不同类型的受体乞间的区别 仅在于细胞内区，长的受体即Ob-Rb,细胞内区由304个氨基酸组成，主要控制 Janus酪蛋白激iW （Janus protein-tyrosine kinase, JAK）与STAT的结合；其他受 体为短受体，有30〜40个氨基酸细胞内位点Ob・Rb在下丘脑弓状核、腹内侧核、 室旁核、背内侧核、下丘脑外侧区都有表达，参与体重调节；而含有短细胞内区 的Ob・R在脉络丛、肺脏、肾脏等有较高表达，可能参与瘦素向中枢的转运及清 除瘦素进入血液循环后，或游离或与特异性运输蛋白结合，通过血脑屏障与 下丘脑的Ob・RL结合，主要通过JAK-STAT等途径进行信号传导，从而发挥瘦索 的生理功能［58］o JAK-STAT途径是介导瘦素信号传递的主要通路作为JAK家族 的成员，胞质酪氨酸激酶结合于Ob・R上，其识别位点分布于受体特异的膜近端 区域，与Ob・R结合的JAK亚型主要是JAK1和JAK2O Ob・R蛋白上的Tyr985和 Tyrll38被磷酸化后，可作为下游信号分子的结合位点，其•|IP-Tyrll38可作为 STAT蛋白的结合位点，丝氨酸取代Tyril38可特杲地阻断STAT引起的信号传递。

在STAT的不同异构体小，主要是STAT3参与Ob・R引起的信号传递另外， STATE STAT5和STAT6也能够被瘦素蛋白激活，而且在不同类型的细胞中由不 同的STAT蛋白参与由瘦素引起的信号传递STAT与细胞膜上的Ob・R特异性结 合，酪氨酸被JAK磷酸化后，STAT与受体解离，形成同型或异型二聚体，进入 细胞核内调节特杲的基因转录和蛋白合成，如c・los、c・jun等JAK・STAT信号通 路可被细胞因子信号转导抑制因子3 (Suppressor of cytokine signaling 3, SOCS-3) 所抑制［河瘦素蛋片与完整的长型Ob・R结合后也能够激活细胞外信号调节激酶 1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2)介导的信号通路在瘦素 诱导作用下，Ob・R中Tyr985与JAK1或JAK2结合后而被磷酸化，为含有SH2域的 蛋白提供一个结合位点，其中包扌舌蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2-containing phosphatase, SHP-2) , SHP-2竣基端酪氨酸被磷酸化后，与它的效应分子Grb2 相结合，活化上游信号分子MEK1,激活的MEK1磷酸化ERK1/2后使其激活，最 终导致特界的靶基因如c・foss或碍「1表达增强。

瘦索还可以通过其他信号传递通 路参与调控，具体机制有待进一步研究JAK-STAT途径如下图所示1.3瘦素的功能及作用机制瘦素的生理作用主要是调节食欲，增加活动量从而使脂肪消耗，瘦素与体 块指数(BMI)、体脂百分比(BF%)呈正相关，被认为是一种脂肪细胞分泌 的信号，调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定，且参与瘦索的自 分泌调节和瘦素的除调节能量以外的其他如代谢、生殖、造血等功能近來发现瘦素调节新陈代谢的机制是瘦素通过作用于中枢神经系统和貢接 作用于肌肉和肝脏激活其组织中的腺昔酸活化蛋白激酶(5-AMP activated protein kinase, AMPK)来发挥作用的〔叫 体内某些合成代谢途径需要消耗ATP,如蛋 白质、胆固醇、脂肪酸及甘油三酯的合成，rfoAMPK可抑制该途径；某些分解代 谢途径可以产生ATP,如葡萄糖转运、卩氧化及糖酵解，AMPK可以加强该途径在中枢神经系统中，下丘脑腹中侧和外侧有大量瘦素受体，且在含有神经 肽Y(Neural peptide Y, NPY)/agouti相关肽(Agouti・related peptide, AgRP)、前 阿片黑色皮质素/可卡因■安菲他明调控转录肽(Pro-opiomelanocortin/Cocaine amphetamine regulated transcript, POMC/CART)的腹中和腹外侧弓状核中的神 经元及在含有黑色素浓集素(Melanin concentrating hormone, MCH)及hypocretin /苯基二氢氯嗤卩坐咻(orexin)的下丘脑外侧神经元上均有表达。

NPY广泛而高 度表达，瘦索能抑制NPY基因表达而抑制食欲、减少进食同吋兴奋交感神经，增 加能量的消耗从而减轻体重⑹］;AgRP弓状核大量表达，杲常表达AgRP的转基因 小鼠会出现肥胖症状血】，禁食能刺激下丘脑AgRP mRNA的表达，而瘦素能抑制 AgRPmRNA的表达，说明AgRP和NPY对瘦素和禁食反应相似，都能发挥促进合 成代谢作用［⑼；在弓状核POMC神经元存在瘦素受体〔利，给予拮抗剂能短时阻断 瘦索抑制进食的作用［呦，表明POMC信号传递是瘦索作用的重要介质［旳但也有 研究发现POMC信号对于瘦素的长期减轻体重的作用不是必需的，有其它未知信 号依靠POMC神经元发挥作用［切Schwartz提出下丘脑两级神经元信号传导通路模型，第一级为弓状核的 POMC/CART以及NPY/AgRP的神经元，瘦素抑制NPY/AgRP的表达，而刺激 POMC/CART的表达；室旁核和下丘脑外侧区为第二级神经元，室旁核含有NPY 和促黑素细胞刺激素(Melanocyte stimulating hormone, MSH)受体，受到弓状 核神经元调节，也含促肾JL腺皮质激素释放激素(Corticotrophin releasing hormone, CRH)等分解代谢因子，下丘脑外侧区含MCH和orexiri等合成代谢因 子，室旁核和下丘脑外侧区亦含瘦索受体，也受瘦索直接调节［斶。

因此，当体 内脂肪增加吋，瘦素分泌增多，作用于下斤•脑，刺激CRH、MSH、CART等分解 代谢因子表达，而抑制NPY、AgRP等合成代谢因子表达，导致负能量平衡状态, 使体内脂肪减少；而为脂肪减少时，瘦素分泌减少导致正能量平衡状态，使体内 脂肪增加1.4瘦素抵抗瘦索抵抗是指机体组织对瘦索调节作用不敏感或无反应有事实证明，大多数肥 胖患者体内并不缺乏瘦素，相反其瘦素的水平高于正常人群，肥胖患者瘦素的血 浓度是正常人的2倍、消瘦者的3倍［69］,肥胖者中瘦素缺乏的仅占5%而且即 使是肥胖程度相同的人，其血液中瘦素含量差异也很大在-•些啮齿类先天肥胖 动物（如db/db小鼠和fa/fa大鼠）和过量摄食导致的肥胖动物中,肥胖组织ob mRNA表达增加，血瘦素水平升高，提示瘦素抵抗的存在㈤］多种动物模型表 现出瘦索抵抗，如瘦索受体缺陷的db/db小鼠和fa/fa大鼠，有促黑色皮质索受 体缺陷的小鼠，AY/a （刺豚鼠）小鼠，以及高脂肪喂养的小鼠其发生瘦素抵抗 可能有以下二种原因：（1）瘦素从血浆运输至脑脊液小的通道发生障碍⑺］瘦 素进入脑脊液必须通过血脑屏障，瘦素与内皮细胞JL的瘦素受体结合才能完成转 运。

但这种转运过程的缺陷是否能够直接导致瘦索抵抗，FI前还不十分清楚2） 瘦索受体信号转导的减弱这种减弱不仅表现在啮齿类动物脑内瘦素受体的突变 上，而且表现在激活瘦素受体后所引发的一些过程中例如瘦素和其它细胞因子 受体一样，在瘦素受体激活后可诱导表达一种抑制性蛋白：SOCS-3,借此来负 反馈性抑制瘦素信号的传递［⑴还可能存在其他情况，如血液循环中存在瘦素 抵抗或扌吉抗物或某种结合物，拈抗或减弱了瘦素的生物活性IL・1受体扌吉抗物 （IL-Ra）在大鼠中已被证实能在下丘脑水平拮抗瘦索的作用，而肥胖者血液中 IL・Ra水平升高⑺】；LPR基因多态性，LPR或受体后缺陷的存在，使瘦素无法对 靶组织发挥作用；瘦素分泌昼液节律及脉冲频率的变化，这受很多因素的影响， 一般认为，有节律性被动的血瘦素水平有利于其通过血脑屏障并保持受体的敏感 性，而瘦素分泌节律的紊乱及缓慢的脉冲频率则易引起瘦素抵抗等等。