冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨.docx

冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨近年来，冻干粉针剂成为药品制剂生产中的创剂型，其制备在低温环境下进展，因此对于很多热敏性的物质格外适用蛋白质、微生物类通过冻干过程不会失去生物活力或发生变性，因此冻干粉针剂在临床上得到广泛地应用并且有着巨大的进展潜力本文将针对冻干粉针剂在生产过程中冻干环节的工艺及质量技术进展探讨争论1 冻干粉针剂的概念冻干粉针剂就是将无菌药品溶液快速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂2 冻干粉针剂在我国的进展及其优势（1） 冻干进展历史：从上个世纪三十年月起，我国微生物学者开头争论用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存从五十年月，国内一些兽研厂开头批量生产冻干疫苗六七十年月起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻枯燥技术开头真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用2） 冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此构造肯定程度上扩大了药物的外表积，所以会比一般粉针起效快，生物利用度也得以提高。

除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过肯定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物到达速效、靶向或掌握释放作用生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用3 冻干粉针剂生产过程药品依据相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进展冷冻枯燥，真空冷冻枯燥机简称冻干机产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段枯燥、其次阶段枯燥和后处理3.1 产品的预冻产品预冻是为了使产品能够定型，便利随后真空升华假设预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；假设冷冻温度掌握过低，会加长生产时间并且铺张能源，有时也会影响到某些产品存活率需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要掌握物质含量，试验数据说明物质含量zui 抱负是在 10～15%之间，产品溶液外表积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于 10mm产品的预冻方法一般状况承受冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里， 由冻干机的冷冻机来进展制冷在实际大生产过程中，一般为了便利进出箱，会把西林瓶或安瓿用金属盘分装，再将假设干金属盘装进冻干机。

预冻应快速冷冻，缓慢冷冻能产生较大冰晶，而且简洁引起细胞死亡此外，冷冻过程中形成的晶体大小肯定程度上会影响着产品枯燥的速率以及枯燥后产品的溶解速度生产过程冰晶掌握越小，枯燥后越能反映出产品的原本构造3.2 产品生产的*阶段干躁产品冻结冰消逝之前的过程称为解吸枯燥阶段，也叫第一阶段枯燥此阶段承受的升华温度应接近产品共熔点假设温度低于共熔点太 多，会明显降低升华的速度，导致时间过长冷冻枯燥还应着重掌握冻干箱内的压强，并不是压强越低越好，而是要掌握在合理的范围内箱内压强越低越利于升华，但越不利于传热， 传热慢使产品获能量较慢，会降低升华速率诸多试验数据得出：当冻干箱内压强＜0.1 毫巴时，箱内气体的对流传热可以小到无视不计； 而＞0.1 毫巴时，对流传热会明显增加产品升华枯燥阶段的热量全部来源于冻干箱的板层，因此生产过程中要严格掌握板层温度，保证产品枯燥温度坚决不能超过产品崩解温度，保证冻结产品的温度不在共熔点以外3.3 产品的其次阶段枯燥产品内冰升华完毕后即进入产品枯燥的其次阶段该阶段产品内还存在着肯定量的水份，因此可以快速加温到产品的最高允许温度，并直至冻干完毕这一过程中应当承受快速的升温，这有利于降低剩余水份含量并肯定程度上缩短解吸枯燥时间。

为了缩短解吸枯燥阶段时间以快速升温，要对板层传热进展改动，zui 常常承受的方法是掌握箱内压强，而当产品到达了许可温度后，需恢复高真空，目的是更大程度的降低产品内残留的水分通常状况，产品生产过程温度已到达上限要求，并已持续 2 小时以上，可以完毕此次冻干过程，关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门但需要留意观看，如果消灭冻干箱内的压强明显上升现象，则需要分析产生缘由3.4 冻干药品的后处理药品的冻干过程完毕以后，需放入无菌枯燥空气后，在相应的干净级别下取出，进展密封保存有些简洁于空气中物质发生反响的药品需要充氮保存冻干箱内加塞的机械装置经过特别设计，箱内加塞对所使用的瓶、塞质量要求都比较高，瓶子的高度、瓶口内径、塞子外径误差要小，一般状况下塞子承受丁基胶塞产品加塞完毕，放气出箱，压上铝帽后转入下一程序，依据相关工艺要求进展目检、贴标、包装后入库，待检验合格后便成为合格药品4 冻干粉针生产过程中的质量技术4.1 良好的质量体系任何药品的生产，应当以良好的质量体系为根底，包括人、机、物、法、环、测等各方面，企业要综合各个因素建立体系，制定相配套的治理程序和操作标准，有效的掌握各种质量活动，zui 终能确保所生产产品质量的均一稳定。

4.2 冻干粉针剂生产车间设计依据我们对版GMP 的学习和理解，“质量源于设计”，要以从源头掌握生产风险为动身点，不能在设计初期就考虑“硬件缺乏，软件补”在设计前，企业首先应依据自身生产品种特点，有明确的设计理念及准确的产品定位，充分考虑和评估产品生产过程中各环节风险点，包括物料的特别性及拟承受的设备特点及参数要去，每个无菌操作工序涉及人数、时间、动作等，并建立相应工程打算[8]4.3 冻干粉针剂生产应以无菌保证为前提，优先考虑隔离系统及自动进箱技术等依据版GMP 要求生产环境悬浮粒子和微生物进展动态监测，应从风险治理动身，合理设定监测点，能够确保生产过程的无菌状态4.4 设备选用及风险评估企业应依据自身产品特点明确关键生产设备，随着版GMP 对设备要求提高，选择良好的设备供给商尤为重要，他们在企业在开展设备风险评估以及安装确认及设备验证时，可以供给较为详尽的设备构 造、数据参数以及可能发生的故障、订正与预防措施等，可以供给稳定的售后和肯定程度的技术支撑无菌更衣、消毒剂选用等等因素也是影响冻干粉针产品质量的重要因素5 冻干粉针剂的进展趋势冻干粉针剂存在的问题：真空冷冻枯燥技术问世以来在很多领域成功应用，但是其设备投资大，能源消耗和产品本钱照旧较高。

目前国内水平和国际上还存在较大差距，还缺乏相关的理论和系统的争论 由于冻干机对内部温度、压强等有精细的要求，设备要求格外苛刻， 所以对冻干机运行的牢靠性、合理性、便利性提出了更高的要求，这也对冻干领域提出了更多的课题随着人们生活水平的不断提高，环保意识、安康意识在进一步加强， 将对药品提出更高要求，特别是“”将生物产业作为重点进展工程，马上带来生物医药更快的进展，冻干粉针剂也将依靠其在生物产业得天独厚的优势，得到空前的大进展。