苯妥英锌的合成1.docx

实验五 苯妥英锌（Phenytoin-Zn ）的合成一、 目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法二、 实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛苯 妥英锌的化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222〜227°C（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯 仿、乙醚合成路线如下:[O]O OHOOCO O+ NH2NH2Zn三、主要试剂与仪器（一）主要仪器三颈瓶（100ml），循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，布氏漏斗， 电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等（二）主要试剂用量及参数:1、主要物理性质药品分子量熔点/°c沸点/c性质二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于热水和乙 醚，溶于热内酮和热乙醇六水合氯化铁270.537易潮解，溶于水时会释放大量 热，并产生一个啡色的酸性溶 液冰醋酸60.516.6117.9易挥发是一种具有强烈刺激 性气味的无色液体尿素60132.7氢氧化钠40.01318.41390极易溶水，碱离解常数（Kb） =3.0碱离解常数倒数对数(pKb) = -0.48乙醇46.07-117.378.5无色液体，有特殊香味。

盐酸36.46与水混溶，溶于碱液氨水35.045-77电离常数:K=1.8X10-（25C） 稳定性、挥发性、腐蚀性、弱 碱性不稳定性七水合硫酸锌287.542、主要试剂的用量原料规格用量摩尔数 摩尔比安息香CP1.5g0.0072 1六水合氯化铁CP7g0.0335 4.65冰醋酸CP7.5ml尿素CP0.35g0.006 0.83氢氧化钠20%3mL乙醇50%5ml盐酸10%适量氨水CP七水合硫酸锌CP0.3g0.001 0.14四、实验方法（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸 7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热 至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤 结品用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88〜90°C，计算收率二） 苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1g，尿素0.35 g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min， 然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。

滤液用10 %盐 酸调pH 6,析出结品，抽滤结品用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率三） 苯妥英锌的制备将苯妥英0.5g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3,H2O + 10mL H2O），尽 量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后 加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌， 称重，测分解点，计算收率五、实验流程图（一）联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O7g，冰醋酸 7.5mL，水3 mL及沸石一粒 ►加入装有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，石棉网上直火加热 沸腾5 mi稍冷 ►加入安息香1.25加热回流50 min 稍冷，加水 ► ♦g及沸石一粒 | 25mL及沸石一粒 ► 结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88〜90C，计算收率（二）苯妥英的制备再加热至沸腾后，将反应液 倾入200 mL烧杯中，搅拌， 放冷，析出黄色固体，抽滤装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中直火回流30min联苯甲酰1g，尿素0.35g， 20% 氢氧化钠3 mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳曲籍g煮 煮脱脱曲mimin放冷过滤滤滤液用10 %盐酸调pH 6，析出 结晶，抽滤。

结晶用少量水洗， 干燥，得粗品，计算收率（三）苯妥英锌的制备另取 0.3 g ZnSO4.7H2O—＞加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥， 得苯妥英锌，称重，测分 解点，计算收率0.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mLNH3.H2O + 10mLH2O），尽量使苯妥英溶 解，如有不溶物抽滤除去注.1. FeCl3-6H2O的固体很硬，称量时尽量要捣碎，才能装入三颈瓶中2. 沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象3. 加入50ml水时，慢慢加入，不要加的太快，防止瓶炸裂4. 二苯乙二酮初始冷却结品时，应用玻璃棒搅动，防止结成大块，以免进杂质5. 加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易爆沸导致冲料正确方法:溶液稍冷却，加入少量活性炭（用量为被提纯物质的1-5%）煮沸5〜10min 左右，热过滤，取滤液四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法2. 核磁共振光谱法注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察六、思考题1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤）， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着 分子内酸碱中和即完成整个反应—OH — C h—CO OHo o2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,，直接同硫酸锌反应制备苯 妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作 用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH，必须用HCL将它除掉，再用温 和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2 致使产率降低3、 制备联苯甲酰时，为何先加入在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中， 依次加入FeCl3.6H2O7 g，冰醋酸7.5 mL，水3mL及沸石一粒，在石棉网 上直火加热沸腾5 min后才加安息香，而不是一开始一起加入？答：因为冰醋酸会和安息酸反应，醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增加氯 化铁的氧化性，如一起加入，以上效果不佳4、 制备苯妥英时，乙醇的作用是什么，为何不在反应完成后加？答：因联苯甲酰不易溶于水，而易溶于乙醇，故在该反应体系中乙醇作为溶 剂使用，是该过程中的反应物尿素与联苯甲醛充分混合，是反应更加充 分；如在反应后加入就没有此效果。

5、 制备苯妥英时，为何要调PH为6答：使反应液中的苯妥英钠酸化成在该条件下不溶的有机物形式苯妥英6、 安息香制备二苯乙二酮时，加水的目的？答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大7、 为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注 均产生刺激性由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近 期报道，大鼠长期，服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌的浓度降低，指出该药 物可能引起锌的缺乏因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺 点8、 三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为 羰基，自身还原成二氧化铁9、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替？答：在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、 KMnO 4 /H+、CuSO4 / Py、BI2O3 / H+等；有机溶剂可用 DMSO / (COCl)2 / CH2C1 2、Pr4N-t -RuO4 一等［1］但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、 收率低。

本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用HNO3 氧化产生大量腐蚀性气体的不足七、其他合成路线及方法改进方法一：(1) 联苯甲酰的制备FeCl3 - 6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造 成本法污染严重，“三废”处理量大原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高无废气排放， 操作安全2) 烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长3) 反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英 锌产率低，操作可行性低方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环 合得苯妥英粗品，经三次重结品的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔 醋酸锌成盐实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2： l时，成盐一步收率为 92. 8%方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一 个反应瓶'合成2,4,5-三苯基咪唑。

受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿 素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测 反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%采用薄层层析法监测反应进程，可 以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和 能源一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率 高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。