金属催化的n-芳基化反应.pdf

金属催化的金属催化的金属催化的金属催化的N N N N- - - -芳基化反应芳基化反应芳基化反应芳基化反应 - - - -by by by by KaizhenKaizhenKaizhenKaizhen HanHanHanHan Table of contentsTable of contents 1.前言1.前言 2.2.Buchwald-Hartwig芳胺化反应芳胺化反应 3.3.3.3.Ullmann reaction 4. Chan-Lam coupling 5.5.5.铜催化的芳卤的酰胺化反应5.铜催化的芳卤的酰胺化反应 6.6.6.钯催化的芳卤的酰胺化反应6.钯催化的芳卤的酰胺化反应 2 2 1. 前言1. 前言 取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作 用 取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作 用 一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发 ，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得但卤素烷基化很难用于合成 不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很 难进行同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成 一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发 ，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。

但卤素烷基化很难用于合成 不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很 难进行同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成 ArNH2 + R1R2 O R1R2 N Ar »¹Ô R1 R2 HN Ar ArNH2 RX Ar N R H 3 3 1.前言1.前言 另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化 合物则不能使用 另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化 合物则不能使用 ArNH2+XR Cu Ar H N R 1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用 定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处且此反应 仅限于仲胺 1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用 定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处且此反应 仅限于仲胺 近十几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基 芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法 近十几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基 芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。

4 4 2. Buchwald-Hartwig偶联反应2. Buchwald-Hartwig偶联反应 1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应 经过近些年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了 一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 反应 1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应 经过近些年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了 一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 反应 也有利用此反应合成芳醚.也有利用此反应合成芳醚. 5 5 2.1 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的机理2.1 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的机理 反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应：反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应： Side Reaction: N R' H R LnPd Ar β β -hydride elimination N R' LnPd Ar R H Reductive elimination LnPd+ N R' R H ArH 6 6 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 2.2.1 芳香环的离去基团对反应的影响2.2.1 芳香环的离去基团对反应的影响 一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。

氯化物 相对于溴化物反应需要更高的温度后者在常温下即能反应，前者则需 要高温 一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物氯化物 相对于溴化物反应需要更高的温度后者在常温下即能反应，前者则需 要高温 MeBr +HN(Me)Ph 23 L (1.5 mol%) NaOt-Bu,DME,RT,24h Pd (dba) (1 mol% Pd) MeN(Me)Ph 95 % NMe2 Cy2P L MeCl +HN(n-Bu)2 Pd2(dba)3(0.5 mol% Pd) L (0.75mol%) NaOt-Bu,tol,100 oC,24h MeN(n-Bu)2 95 % 7 7 Tundel, R. E.; Anderson, K. W.; et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 430 J. Louie, M. S. Driver, B.C. Hamann, and J. F. Hartwig. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268; J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 芳基磺酸酯与芳胺的反应：芳基磺酸酯与芳胺的反应： 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 Tundel 等用全氟丁基磺酸芳基酯和多种胺的N-芳基化反应进行了研究：Tundel 等用全氟丁基磺酸芳基酯和多种胺的N-芳基化反应进行了研究： 8 8 2.2.2.配体和催化剂对反应的影响 一 般 常 用 的 钯 催 化 剂 为 ：Pd(PPh3)4，Pd(dba)2， Pd2(dba)3,Pd(OAc)2， Pd(PPh3)2Cl2，它们一般和含磷的配体一起使 用，配体为： PPh3, P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, DPPF等，还经 常使用以下几种含磷配体。

2.2.2.配体和催化剂对反应的影响 一 般 常 用 的 钯 催 化 剂 为 ：Pd(PPh3)4，Pd(dba)2， Pd2(dba)3,Pd(OAc)2， Pd(PPh3)2Cl2，它们一般和含磷的配体一起使 用，配体为： PPh3, P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, DPPF等，还经 常使用以下几种含磷配体 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大而且针对什么样的底 物用什么配体，没有一个清楚的规律 配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大而且针对什么样的底 物用什么配体，没有一个清楚的规律 9 9 1010 2.2.2.配体和催化剂对反应的影响2.2.2.配体和催化剂对反应的影响 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 2.2.2.配体和催化剂对反应的影响2.2.2.配体和催化剂对反应的影响 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 Pd(0)source形成Pd(0)source形成 Pd(II) salts are very stable, but must be reduced to Pd(0). PPh3will reduce Pd(OAc)2in situ; ArB(OH)2and alkyl amines serve as reducing agents. However, anilines and amides are not efficient reducing agents. Pd(0) complexes are more active, but considerably less stable. Residual ligands (dba or PPh3) additionally compete for Pd(0). 1111 2.2.2.配体和催化剂对反应的影响2.2.2.配体和催化剂对反应的影响 Precatalyst的研究的研究-How to develop a general catalyst system 2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig芳胺化反应的影响因素 1212 2.2 Buchwald-Hartwig反应的影响因素2.2 Buchwald-Hartwig反应的影响因素 2.2.4.对伯胺及仲胺的选择性2.2.4.对伯胺及仲胺的选择性 反应优先和伯胺反应。

反应优先和伯胺反应 N N Cl F + N H NH2 .2HCl Pd2(dba)3(2.5 mol% Pd) BINAP (3.75 mol %) NaOt-Bu, tol, 85 ¡æ, 2 h N N N H F NH Norasternlzole 84%, 35:1 selectivily 2.2.5.对手性的影响2.2.5.对手性的影响 对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大P(对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大P(o o-tolyl)-tolyl)3作配体， 3 作配体， eeee值急剧减少而用消旋BINAP，值急剧减少而用消旋BINAP，eeee值基本没有减少值基本没有减少 BrPh+ H2NPh Me 99 % ee Pd2(dba)3(4 mol % Pd) Ligand (4 mol%) NaOt-Bu tol, 70-100 oC, 18 h N H Ph Ph Me 80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3 86 % yield, 99 % ee using (+ _ ) BINAP 1313 2.3.1与吡咯及吲哚的反应2.3.1与吡咯及吲哚的反应 2.3 Buchwald-Hartwig反应的应用2.3 Buchwald-Hartwig反应的应用 Brt-Bu+HN Pd(OAc)2(5 mol% Pd) DPPF (6 mol%) NaOt-Bu, tol, 120 ¡æ, 48 h Nt-Bu87% Brt-Bu+ HN Pd(OAc)2(1 mol% Pd) DPPF (1.5 mol%) Cs2CO3, tol, 100 ¡æ, 12 h Nt-Bu85% 2.3.2 分子内关环反应2.3.2 分子内关环反应 N Me Br O O Pd2(dba)3(5 mol% Pd) BINAP (5 mol%) NaOt-Bu DMF, 80¡æ, 48 hN Me N NH2 O O 51% 2.3.3卤代苯转化为苯胺反应(利用胺的等价物) 2.3.3卤代苯转化为苯胺反应(利用胺的等价物) IMeO+ Ph NH Ph Pd2(dba)3(2 mol% Pd) BINAP (3 mol%) NaOt-Bu, 18-C-6, THF, RT, 14 h NH2OH.HCl, NaOAc MeOH RT, 15-30 min NH2MeO88% OTf + Ph NH Ph Pd2(dba)3(3 mol% Pd) BINAP (4.5 mol%) Cs2CO3, THF, 85 ¡æ, 4 h cat HCl wet THF, RT 5-20 min NH283% O Me O Me 1414 2.3 Buchwald-Hartwig反应的应用2.3 Buchwald-Hartwig反应的应用 2.3.4 合成吲哚2.3.4 合成吲。