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第一章微囊技术微囊（Microcapsules）技术是一种利用天然的或合成的高分了成膜材料（囊 材）把液体或固体药物（囊心物）包嵌形成直径1 -5000 u m （通常为5-250 um） 微小胶囊的技术微囊的制备技术起源于20世纪50年代，在70年代中期得到迅猛发展，并 H出现了许多微囊化产品和工艺微囊技术可广泛用于医药、食品、农药、饲料、 化妆品、染料、黏合剂、复写纸等领域微囊技术应用于药物制剂也已有四、五十年历史，最初主要是外用，然后发 展到口服及内部肌肉组织用于医药领域的微囊主要是缓释微囊，将药物（囊心 物）与高分子成膜材料（囊材）包嵌成微囊后，药物在体内通过扩散和渗透等形 式在设定的位置以适当的速度和持续的时间释放出来，以达到更大限度的发挥药 效的作用到目前为止已有200多种药物采用了微囊化技术，如抗牛素、避孕药、 解热镇痛药、抗癌药等，并越来越引起人们的注意，以前花费极大人力、财力开 发出的药物由于口服活性低、半衰期短等原因不能开发的，微囊化后将克服以上 困难，做成满意的药品第一节概述微囊（Microcapsules）技术是一种利用天然的或合成的高分子成膜材料（囊 材）把液体或間体药物（囊心物）包嵌形成直径1 -5000 u m （通常为5-250 um） 微小胶囊的技术。

囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可藉压力、pH值、温度 或捉取等方法释出根据包囊技术和囊心物、囊材的性质不同，微囊的囊粒可以 是囊心物外包囊材的膜壳型或囊心物与囊材镶嵌在一起的镶嵌型囊粒可以是球 形、葡萄串形、表面平滑或折叠而不规则等各种形状目前制药工业中常采用各 种药物的微囊制成各种剂型，如散剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、 洗剂、埋植片、软膏剂、涂剂、栓剂、膜剂、敷料等制备微囊的过程称为微型包囊术（Microencapsulation）,简称微囊化药物 微囊化后具有许多优越性：1. 能减少复方制剂中药物之间的配伍禁忌，隔绝药物组分间的反应2. 遮蔽药物的苦味或异味，如磺胺类药物3. 控制药物的释放1） 控释或缓释药物，可采用惰性薄膜、可生物降解的材料等来达到控 释或缓释的作用2） 使药物在特定的部位释放，对于治疗指数比较低的药物可制成靶向 制剂，提咼药物的疗效4. 降低药物的毒性5. 用微囊制备的药物制剂具有以下优越性：（1） 控释或缓释药物用微囊配制散剂，流动性好，剂量比较准确可 改善药物的易吸湿引湿性，粉末不易结块2） 用微囊灌注空心胶囊，流动性好，装量准确3） 可直接用微囊压制片剂，可压性良好。

制得的颗粒流动性好，填入 冲模的量准确，片重差异较小；也可以减小压片时粉末飞扬6. 保护药物，如易氧化、对水气敏感等药物；使液态或挥发性药物成为稳 定的粉末7. 更利于药物的贮存可将活细胞或生物活性物质包裹，如酶、胰岛素血红蛋白等第二节囊心物和常用囊材一、 囊心物被包在微型胶囊中的物质称为囊心物，乂称囊心物质，包括間体或液体出 主药外，还可以加入稳定剂、稀释剂以及控释药物的阻滞剂、促进剂等二、 囊材包裹囊心物的材料称为包囊材料，为可成膜性物质可分为天然的、合成的 以及半合成的高分子材料选择囊材一般要求应该考虑产品或剂型、包囊材料自 身的性质和包囊方法的要求以及囊心物的粒度、囊心物与包囊材料的比例等一 般的要求是：（1） 可以和药物配伍，不影响药物的药效，不与药物发生反应2） 理化性质稳定3） 无毒、无刺激性4） 有合适的释放药物的速率5） 能完全包裹囊心物6） 具有合适的黏度、溶解性、渗透性等一）天然高分子天然高分子材料因其稳定性好、无毒、成膜性好而成为最为常用的包囊材 料1. 明胶（Gelatin）明胶是氨基酸根与肽交联形成的直链聚合物，一般分子量在15000〜25000 之间明胶含18中氨基酸，但人体必需的氨基酸含量少，营养价值不高，水分 约占16%,脂肪和灰份0.5%以下。

因制备时水解方法不同，可分为酸法水解明 胶（A型）和碱法水解明胶（B型）A型明胶的1%溶液常温下（25C）时pH 为3.8〜6.0,其等电点为7〜9,稳定而不易长菌 B型明胶的1%溶液常温下（25C ） 时pH为5〜7.4,其等电点为4.7-5o二者的黏度均为0.2〜0.75cPa • s在生产上 可单独或混合使用，但二者混合使用较好，用在微囊的用量为20〜100g/L明胶质量的优劣常按其在溶胶（明胶在水温约35C以上溶解成溶胶）状态 时黏度大小和在凝胶（溶胶降温后为凝胶）状态时冻力（凝胶强度）大小来判断 溶胶黏度用来表示分子链的长短，凝胶冻力用来表示网状结构分子量的大小，二 者对微囊成型质量影响很大2. 苯二甲酸明胶（Phthalic Acid Gelatin）苯二甲酸明胶是一种改性明胶，带负电荷的亲水性明胶，等电点有所下降， 可单用此辅料进行包囊制法：明胶100g溶于40C的1100ml蒸憾水中，用10%氢氧化钠溶液调pH 值至9.5〜10.5之间另取苯二甲酸llg溶解于77ml丙酮，将丙酮液滴加至明 胶液中，并滴加10%氢氧化钠溶液维持pH值在9.5〜10.5之间，并在40C反应 30mino最后用10%硫酸溶液调节pH值至6〜7,即得苯二甲酸明胶。

3. 阿拉伯胶（Acacia Gum）亦称金合欢胶，含有较多的阿拉伯酸钙盐（Arabin）,水解后生成阿拉伯糖、 半乳糖、鼠李糖、糖醛酸等胶体带有负电荷不溶于醇，在室温可溶解于2 倍量的水中，溶液呈酸性阿拉伯胶有两种规格：一种为粉末状；另一种为颗粒状，易溶于水阿拉伯胶中含有过氧化酶，易与安替比林、苯酚、香草醛、糅酸、氨基比林 以及生物碱等反应变色，可将胶液在100C加热数分钟破坏氧化酶避免此反应阿拉伯胶常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20〜100g/L也可以与白 蛋白配合作复合材料4. 桃胶（Prunus Gum）桃胶为蔷薇科植物Prunus persica或其他同属植物茎破裂处渗岀的一种粘稠 物，干燥形成的半透明的淡黄色、无色或红棕色I古I体胶块，俗称桃凝遇水膨胀 在加压加热的条件下水解可得到水溶性的桃胶桃胶含有糖、有机酸等，带负电荷，黏度在1500mPa - s （30%20C）以下 的适于包囊桃胶易溶于水，不溶于有机溶剂5. 海藻酸钠（Sodium Alginate）海藻酸钠系多糖类化合物，用稀碱从褐藻中提取而得在pH值4.5〜10之间 较稳定不同分子量的产品黏度有差异海藻酸钠能溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醸等其他有机溶剂。

可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料6. 蛋白类(Albumin)常用作载体材料的有白蛋白、玉米蛋白、卵蛋白等，可生物降解通常采用 加热固化或化学交联剂(如甲醛、丁二烯)，用量在300g/L以上7. 淀粉(Starch)有小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉等，分子结构有直链和支链之分，不溶 于冷水、乙醇常用的是淀粉的衍生物，如轻乙基淀粉、轻甲基淀粉等8. 壳聚糖(Chitin)从甲壳类动物(虾、蟹等)的壳中提取属含氮多糖类物质，具纤维素结构, 为白色无定形固体不溶于水、稀酸、碱、醇及其他有机溶剂，溶于浓盐酸、硫 酸、冰醋酸因来源和制法不同溶解度、分子量、比旋度也不相同为天然多糖, 无o(%1) 半合成高分子多系纤维素衍生物，如竣甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维 素、乙基纤维素、軽丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素等 其特点为毒性小、黏度大、成盐后溶解度增加由于易溶于水，不宜高温处理， 需要使用时新鲜配制1. 竣甲基纤维素钠(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, CMC-Na)竣甲基纤维素钠一种高分子阴离子型的电解质，为白色纤维状或颗粒状粉 末，无嗅无味，具吸湿性，易溶于水溶胀而成胶体溶液，不溶于乙醇、乙瞇、丙 酮等大多数有机溶剂，也不溶于酸性溶液中。

水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳 定性常与明胶搭配用做复合囊材，一般使用的浓度为0.1%〜0.5%,明胶为3%, 两者按体积比2： 1的比例配合使用2. 邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose Acetate Phthalate, CAP)邻苯二甲酸醋酸纤维素分子中含苯二甲酰基31%〜39%,不溶于强酸，但pH 值大于6时水溶液中可因游离竣基离解而溶解用做囊材时浓度为3%左右，可以单独使用也可以与明胶配合使用由于本 品在十二指肠末端溶解，因此在制备肠溶性微囊时应与增塑剂合用，如：三醋酸 甘油酯3. 乙基纤维素(Ethyl Cellulose, EC)分子中含有乙氧基48%,化学稳定性好，不同程度地溶于有机溶剂，不溶于 水、甘油、丙二醇适于多种药物的微囊化，由于遇酸易水解，不适合于强酸性 药物4. 甲基纤维素(Methyl Cellulose, MC)作为囊材的浓度通常是1%〜3%,可以单独使用，也可以与明胶、竣甲基纤 维素钠、聚乙烯毗咯烷酮等一起使用5. 軽丙基甲基纤维素(Hydoxypropyl Methyl Cellulose, HPMC)分子中含軽丙氧基4%〜12%,甲氧基27%〜29%,能溶于冷水成为粘性胶体 溶液，具有一定的表面活性，长期保存有良好的黏度。

6. 径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(Hydoxypropyl Methyl Cellulose PHathalate, HPMCP)为白色至类白色无嗅无味的颗粒易溶于丙酮■甲醇、丙酮■乙醇、甲醇■二氯 甲烷和碱性水溶液，不溶于水、酸溶液和己烷化学和物理性质稳定具成膜性, 无毒副作用1) 合成高分子合成的高分子材料常用的有两类：体内可生物降解的和体内不可生物降解 的常用的有聚酯类、聚酯聚瞇类、聚氨基酸类、聚乳类、乙交酯丙交酯共聚物 以及聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺等其中可体内降解的高 分子材料越来越受到重视，其特点是无毒、成膜性好、化学性质稳定目前已用 于注射和植入1. 聚酯类聚酯类主要是疑基酸或其内酯的聚合物，是目前应用最广、研究最深的可体 内生物降解的合成的高分子材料常用的径基酸是乳酸(LacticAcid)和疑基乙 酸(Glycolic Acid)o乳酸包括D■型、L■型和DL■型，由其中之一缩合得到的聚 酯可以表示为：P (L) LA、P (D) LA、P (DL) LA由轻基乙酸缩合得到的 聚酯可以用PGA表示由乳酸和径基乙酸聚合可得以下聚酯：P (D) LAGA、 P (L) LAGA、P (DL) LAGA、P (D) L、P (L) L、P (DL) L、P (L) L (DL) L、P (D) LG、P (L) LG、P (DL) LG 等。

表4-1-1 一些可体内生物降解的聚酯的特性常数聚酯MavTg (C)Tm (C)P (DL) L—57—20 50054.5—13 30053.5—5 20050.5—P (D) L—67180—67173P (L) LA8 800441422 40058138P (98L/2D) LAa4 69040134P (92D/8L) LA4 65034115PGA—36230PCLb—6563a括弧内数字表示摩尔比；b聚己内酰胺2. 聚合酸肝聚合酸肝的基本结构是(CO・R】・COO。