盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究.pdf

四川大学 硕士学位论文 盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究 姓名：郑萍 申请学位级别：硕士 专业：药物分析 指导教师：李章万 20031017 四川大学硕士掌位论文郑萍: 盐酸西布曲 明的结构确证和质量标准研究 盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究 ( 摘 要) 硕士研究生:郑萍 导师:李章万教授 盐酸西布曲明为作用于中枢的肥胖治疗药，是一叔胺类化合物. 其制剂具 有疗效确切、副作用小等特点本文对该原料药的结构进行了确证， 并对原料 药及制剂的质量控制方法进行了较为系统的研究，以便在生产中有效的控制药 品质量 由于盐酸西布曲明无国外对照品可寻，故首先对研制样品进行了结构的确 证，并与国外文献比较，以保证与国外上市样品的一致 本文对盐酸西布曲明进行了较为完善的质量标准研究，着重对盐酸西布曲 明的 有关物质、有机残留量和含量测定方法进行了 系统的考察 在建立盐酸西布曲明有关物质的 检查方法时， 采用了T L C法和H P L C法 在T L C法中，参考常用的有机碱类药物的 薄层色谱条件进行试验，结果表明: 选定的展开系统对盐酸西布曲明及其合成中间体的分离较好，但对酸碱破坏的 降解产物无法检出，且合成中间体中的缩合物对稀碘化铭钾的显色不敏感，灵 敏度较差; H P L C的色谱条件为: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲 醇一 水一 三乙胺( 8 5 : 1 5 : 0 .0 1 ) ( 含0 . 0 0 1 m o l / L庚烷磺酸钠) 用醋酸调P H值至7 .8 为 流 动相，检测波长为 2 2 2 m n 。

实验结果表明，H P L C法能有效地分离盐酸西布曲 明和中间体及酸，碱，氧化破坏的降解产物，从而更好地控制药品质量由于 盐酸西布曲明中主要杂质不是中间体伯胺、 缩合物同时因为其中间体为油状 物，很不稳定，也不易纯化，制备有关物质的对照品有一定困难，故样品中的 有关物质检查采用了不加校正因子的主成分自 身对照法 本品在合成和精制过程中使用了 有机溶剂丙酮、乙酸乙Fi El 、异丙醇、和甲 苯 对残留 量的检查方法的 研究， 采用了 顶空 进样的方式， 色谱柱为 D B -1 ( 2 5 m X 0 .3 2 m m ) ; 液膜厚度:1 . 5 u m : 进样温度: 2 5 0 V;柱温: 5 0 ℃ 程序升温 一 3- 四川大学硕士学位论文郑萍: 盐酸西布曲 明的结构确证和质量标准研究 以 3 0 C / m i n的速度升至 2 0 0 0C ( 2 5 m i n ) ;检测器: F 1 D，温度:2 5 0 0C ;载气 〔 氮气)流量:2 m 1 / m i n ，分流比:1 : 5 ( 样:载气)柱前压力:7 P S 1 :结果 对上述溶剂都有较好的分离.检测灵敏度高，可以控制产品的质量。

盐酸西布曲明为一叔胺类化合物，在其含量测定方法的研究中，采用了经 典的非水滴定法和高效液相法，分别对其进行了方法学可行性认证结果表明 两种方法均可以很好的控制质量，且精密度和准确度好而对盐酸西布曲明的 制剂则采用高效液相法进行测定，方法学认证表明，该方法准确，快速 最后，本文还对盐酸西布曲明原料进行了初步的稳定性考察，以便其确定 贮藏条件. 试验结果表明，除在高温 8 0 ℃的条件下， 盐酸西布曲 明的有关物质 增长较快外，其余条件，均较为稳定，可选择室温、密闭下保存 关键词:盐酸西布曲明 ，结构确证，含量测定 ]一{ 少 丈 堂硕士学位论文郑萍盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究 S t u d v o n t h e s t r u c t u r e a n d q u a l i t y c r i t e r i o n o f S i b u t r a r n i n e H y d r o c h l o r i d e Ab s t r a c t P o s t g r a d u a t e d :z h e n g p i n g T u t o r : P r o f .l i z h a n g w a n ( D e p a rt me n t o f P h a r ma c y . S i c h u a n U n i v e r s i t y H u a - x i Me d i c a l C e n t e r ) S i b u t r a m i n e H y d r o c h l o r i d e a s d rug f o r o b e s i t y f u n c t i o n i n g t h r o u g h c e n t r a l n e r v e s y s t e m i s a t y p e o f a m i n a t e d c o m p o u n d . I t s p r e p a r a t i o n w o r k s e ff e c t i v e l y o n o b e s i t y p a t i e n t s , a n d h a s n o o r i n s i g n i f i c a n t s i d e e ff e c t s .T h i s a rt i c l e p r e s e n t s a s y s t e m a t i c a l r e s e a r c h o n t h e q u a l i t y c o n t r o l m e t h o d o l o g i e s f o r t h e b u l k m a t e r i a l f o r t h e d r u g . T h e p u r p o s e o f t h e r e s e a r c h i s t o e n s u r e t h e e ff e c t iv e n e s s a n d a c c u r a c y o f t h e q u a l it y c o n t r o l p r o c e s s f o r t h e d rug p r o d u c t i o n S i n c e t h e r e i s n o c o n t r a s t m e d i u m a v a i l a b l e f o r S i b u tr a m i n e H y d r o c h l o r i d e , t h e r e s e a r c h f o c u s o n c o n f o r m i n g t h e s t r u c t u r e o f t h e s t u d y i n g s a m p l e , a n d c o n d u c t e d t h e c o m p a r a t i v e s t u d y o f t h e d r u g s p e c i f i c a t i o n s , t o e n s u r e i t s u n i f o r m i t y w it h t h e s a m e t y p e o f t h e d r u g s o n t h e i n t e rna t i o n a l m a r k e t . T h r o u g h i n d e p t h s t u d y o f t h e p h y s i c a l a n d c h e m i c a l p r o p e rt i e s o f S i b u t r a m i n e H y d r o c h l o r i d e , t h e r e s e a r c h e s t a b l i s h e d a c o m p l e t e s y s t e m o f o u a l i t y c r i t e r i o n s t a n d a r d s f o r t h e q u a l i t y c o n t r o l p r o c e s s e s f o r t h e p r o d u c t i o n o f t h e d r u g . S p e c i f i c a l l y , t h e r e s e a r c h f o c u s e s o n s t u d i e s o f s y s t e m a t i c a l m e as u r i n g m e t h o d o l o g y o f r e l e v a n t s u b s t a n c e s , o r g a n i c r e m a i n s a n d c o n t e n t s o f t h e d r u g . D u r i n g t h e p r o c e s s o f e s t a b l i s h i n g m e t h o d o l o g y f o r m e as u r i n g S i b t r a m i n e H y d r o c h l o r i d e r e l a t e d s u b s t a n c e s , t h i s a r t i c a l e u s e d t w o m e t h o d s - T L C a n d H P L C . I n t h e r e s e a r c h i n g o f T L C , r e f e re n c e d t h e c o n d i t i o n c o m m o n u s e d i n t h e t y p e o f o r g a n i c a l b a s e . T h e r e s u l t s i n d i c a t e u s i n g t h e s e l e c t e d c o d i t i o n . s i b u t r a m i n e H y d r o c h l o r i d e a n d t w o m a i n i n t e r m e d i a t e s h as g o o d s e p a r a t i o n : b u t i t c a n t d e t e c t e d t h e d e g r a d a t i o n p r o d u c t s o c c u r r e d b y a c i d , f u rt h m o r e , o n e o f t h e t w o m a i n i n t e rme d i a t e s i s n o t s e n s i t i v e t o p o t a s s i u m i o d o b i s m u t h a t e s o l u t i o n ( d i l u t e ) , S o s t u d y o n t h e r e l a t e d s u b s t a n c e s b y H P L C .T h e s e p a r a t i o n a n d i d e n t i f a c a t i o n w a s p e r f o r m e d o n a h y p e r s i 。