原发性骨髓纤维化.ppt

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)原发性骨髓纤维化(PMF)n是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓 增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN) ，与真性红细胞增多症（PV）、原发 性血小板增多症（ET）均属于Ph染色体阴 性的MPN，随病程进展部分可转化为其他 疾病或各亚型之间相互转化IWG-MRT骨髓纤维化推荐术语n原发性骨髓纤维化（PMF）n真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化 (Post-PV MF)n原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(Post-ET MF)PMFn表现为不同程度的血细胞减少和/或细胞 增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪 滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血， 常导致肝脾肿大发病机制nMF是骨髓造血干细胞异常克隆引起的成纤维细 胞反应性增生n增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（ PDGF ）及转化生长因子（TGF- β ） 等，剌激 成纤维细胞的分裂和增殖及胶原合成增多，形 成骨髓纤维化n肝、脾、淋巴结内的髓样化生不是骨髓纤维化 的代偿作用，而是异常造血细胞累及髓外脏器 的表现临床表现n中位年龄60岁，偶见于青年或儿童。

n起病隐匿，30%的患者诊断时无明显症 状，由常规体检发现脾大或血常规检查 出现贫血或血小板升高等而就诊临床表现n早期可表现为乏力、食欲减退，低热、盗汗、 体重减轻等高代谢症候群n随病情进展渐出现脾大，左上腹隐痛、胀满不 适，稍进食即感饱胀后期以骨髓衰竭和髓外 造血症状为主，贫血、出血，明显消瘦，肝、 脾肿大，偶可出现肝、脾、淋巴结以外其他部 位的髓外造血，呈相应的临床表现临床表现n巨脾是本病的特征性表现，可引起上腹部或全 腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾 梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛n少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石， 也有合并肝硬化者n肝大占50-80%，因肝及门静脉血栓形成，可 导致门静脉高压症实验室和其他检查n白细胞数增多或正常，但很少超过 50 k/ul 以上，以成熟粒细胞为主，可见中 幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及 早幼粒细胞约 70% 患者的中性粒细胞 碱性磷酸酶活性增高晚期白细胞减少 实验室和其他检查n贫血属正细胞正色素性，外周血有少量 幼红细胞成熟红细胞形态大小不一， 常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值 实验室和其他检查n血小板计数不定，可正常、增高或减低 。

骨髓n骨髓穿刺“干抽”n病程早期,常见骨髓有核细胞明显增生,特 别是粒系和巨核系细胞,但后期增生低下, 可局灶性增生n骨髓活检:是诊断PMF最重要的检查，骨 髓活检病理切片显示纤维组织明显增生 ，巨核细胞增生、形态异常；细胞遗传学和分子生物学检查nPh染色体和（或）BCR/ABL融合基因阴 性细胞遗传学n30%的患者有克隆性染色体异常ndel(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21- 23;p21.3)高度提示PMF,但不是PMF特征 性的遗传学异常分子生物学检查n约50%的纤维化期PMF患者存在 JAK2V617F点突变n10%的PMF出现MPL W515FK/L突变分子生物学检查nJAK2V617F、MPL W515FK/L突变可鉴别 PMF与反应性骨髓纤维化,但不能与其他 类型MPN鉴别 nJAK2V617F点突变也见于95%以上的PV 及约50%的ETnMPL突变也可出现于ET诊断标准：n采用2014年修订的2008年WHO诊断标准n由于80-90%的PMF患者有JAK2V617F、 CALR或MPL基因突变，因此将主要诊断 标准中第3条修订为“有JAK2V617F、 CALR或MPL基因突变”；在次要诊断标准 增加“有克隆性标志或无反应性骨髓纤维 化证据”。

主要诊断标准①有巨核细胞增生和异型巨核细胞， 常伴有网状纤维或胶原纤维化;或无显著 的网状纤维增多,巨核细胞改变必须伴有 以粒细胞增生、红系造血减低为特征的 骨髓增生程度增高；主要诊断标准n②不能满足PV、CML(BCR-ABL融合基因 阴性)、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断 标准；n③有JAK2V617F、CALR或MPL基因突变 次要标准n①有一个克隆性标志或无反应性骨髓纤 维化证据；n②贫血或可触及的脾脏肿大；n③幼粒幼红血象或血清乳酸脱氢酶(LDH) 水平增高诊断标准诊断需符合n3条主要标准，n或第1和第2条主要标准和所有3条次要标 准鉴别诊断n除外其他继发性骨髓纤维化，包括真性红细胞 增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常 综合征、急性白血病、毛细胞白血病、骨髓转 移瘤等反应性骨髓纤维化n感染(主要是结核)、自身免疫性疾病或其他慢 性炎性疾病、转移性肿瘤或暴露于某些毒物和 电离辐射后也可导致反应性骨髓纤维化预后n国际预后积分系统（IPSS）预后因素n①年龄>65岁;n②体质性症状(诊断前1年内体重减轻>10%和/ 或不能解释的发热或明显盗汗持续>1个月);n③Hb25×109/L;n⑤外周血原始细胞≥1%；n各积1分,预后n分为4组:n低危组:0分,中位生存期135个月;n中危-1组:1分,中位生存期95个月;n中危-2组:2分,中位生存期48个月;n高危组:≥3分,中位生存期27个月。

n对高危组、中危-2组患者推荐异基因造血干细 胞移植预后n病程依疾病诊断早晚而差异极大，可1〜 20年，中位生存期5年n约5%〜30%的患者最终转化为急性白血 病n主要死因为骨髓衰竭、血栓、门脉高压 、心功能衰竭治疗n目前PMF的治疗多为姑息性的，处于纤 维化前状态的PMF患者和无症状的纤维 化PMF患者生存期较长，所以治疗大多 针对有症状者仅为减轻贫血、脾大等 症状,改善造血功能治疗贫血n伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合 雄激素（司坦唑醇6mg/d或达那唑200mg每日 3次）和糖皮质激素（泼尼松30mg/d）至少3 个月如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质 激素逐渐减量nEPO主要适用于血清EPO＜100u/L的贫血患者 ，常用剂量每周30000~50000un小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（ 0.5mg/kg/d）n来那度胺单药或联合泼尼松临床试验显示有效 治疗脾大n首选羟基脲，也可用于控制有症状的血 小板增多和/或白细胞增多n脾区照射可暂时获益n脾切除为药物治疗无效的脾大患者可行 的治疗选择治疗体质性症状n芦可替尼（Ruxolitinib）可显著改善PMF 的体质性症状。

治疗非肝脾内造血n胸椎椎体是最常见部位，其他包括：淋 巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生 殖道和心脏n当出现临床症状时可采用低剂量病灶局 部放疗脾切除术n指征有：①有症状的门脉高压（如静脉 曲张出血、腹水）；②药物难治的显著 脾大伴疼痛或合并恶病质；③依赖输血 的贫血n术前推荐预防性应用降细胞药物和抗凝 药物，应维持PLT＜400×109/L，因为术 后可能出现极度血小板增多JAK2抑制剂n2010年首次报道芦可替尼对MF有效n英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014 ）推荐以下情况首选芦可替尼：①症状 性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关 症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压 n芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4 级贫血、血小板减少以及中性粒细胞减 少异基因造血干细胞移植 （ allo-HSCT）nallo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但相关死亡率和罹病率高 急变期的治疗n该期患者任何治疗效果都很差，应考虑 试验性或姑息性治疗n对有选择的患者可考虑进行强烈诱导化 疗然后行allo-HSCT进行巩固。