制药工程学中试放大与工艺规程.ppt

5 中试放大与生产工艺规程5.1 概述5.2 中试放大 5.3 物料平衡5.4 生产工艺规程15.1 概述中试放大的目的:⑴ 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件⑵ 研究选定工业化生产设备结构、材质、安装和装置布置等⑶ 为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供 一定量的药品⑷ 获取较确切的消耗定额,为物料平衡、能量平衡、设备 设计和生产管理生产提供必要的数据从实验室工艺(小试)到工业化生产,中试放大(中间试验)是必不可少的过程,是二者之间的桥粱25.2 中试放大生产过程:化学制药工业利用化工原料或天然物质,通过化学合成及生物合成等方法,制备化学结构明确,具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体技能等作用的产品,这种从原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的综合称为生产过程;它还包括:对原辅材料、中间体和成品的质量监控等根据生产工序的繁杂程度,生产规模的大小,一个药品的生产过程可分为若干个生产岗位(工序)3工艺过程:直接关系到化学合成及生物合成途径的工序、条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺过程辅助过程:除工艺过程外的其他过程,如动力、包装、储运等。

将工艺过程从生产过程中划分出来，只能是有条件地分到一定程度例如，原辅材料、中间体和产品的质量监控直接影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列入工艺过程的范畴45.2.1 中试放大的研究方法当实验室工艺完成后即药品工艺路线经论证确定后一般需要比小型试验规模大50～100倍的中试放大，以进一步研究一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变一般来说工业化生产的重要过渡阶段，中试放大水平代表工业化的水平 5若把小试的最佳反应工艺条件原封不动搬到工业生产,常出现下列结果:⑴ 收率低于小规模实验收率,甚至得不到产品;⑵ 产品质量不合格;⑶ 发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果常用的中试放大方法:有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法6⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征它也是目前药物合成中采用的主要方法 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反应规模不同,但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量或处理的原料量相同.通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,即可求得放大反应所需反应器的容积。

7采用经验放大法前提条件:放大后的反应装置操作条件与提供经验数据的反应装置操作条件完全相同经验放大法:适用:反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况而且放大倍数不宜过大不适用:通过改变反应条件或反应器的结构来改进反应器设计;进一步寻求反应器的最优化设计与操作方案8∵化学药物生产中化学反应复杂,原料、中间体种类繁多,化学动力学领域的研究不够充分∴难于从理论上精确计算反应器参数虽然经验放大法有上述缺点,但利用经验放大法可简便估算出所需反应器体积∴化学合成药物的中试放大研究中,主要采用经验放大法9⑵ 相似放大法模型设备的某些参数按比例放大,即按相似准则相等的原则进行放大的方法主要是应用相似原理进行放大此法有一定局限性，只适用于物理过程放大而不适用于化学过程的放大药物合成反应器中,化学反应与流体流动、传热和传质过程交织在一起,不可能同时保持几何相似传热相似、流体力学相似、传质相似和反应相似10一般情况下，既要考虑反应速度，又要考虑传递速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大⑶ 数学模拟放大法 数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研究,是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的方法，它是今后中试放大技术的发展方向。

数学模拟放大法的基础是建立数学模型11数学模型:描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式∵化学制药反应过程的影响因素错综复杂，要用数学形式来完整、定量地描述过程的全部真实情况不现实，∴首先要对过程进行合理简化，提出物理模型，用来模拟实际反应过程再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾，而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期12总之，近年来工业化中试放大方法迅速发展,大大加快了中试放大的速度数学模拟法进行工程放大，能否精确预测大设备行为主要取决于数学模型的可靠性∵简化模型与实际过程有不同程度的差别∴要将模型计算结果与中试放大或生产设备数据比较，再对模型修正，从而提高数学模型可靠性对一些规律性认识得比较充分、数学模型已经成熟的反应器，可大幅度地提高放大倍数,可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大 13近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。

中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择或设计，并按照工艺流程进行安装 中试放大也可在适应性很强的多功能装置中进行 多功能装置:装有各种规格中小型反应罐和后处理设备 反应罐不仅配备搅拌器，可通蒸汽、冷却水或冷冻盐水等，罐上还附有蒸馏装置，可进行回流(部分回流)反应，或边反应边分馏，或减压分馏等∴能适应一般化学反应 的各种不同操作条件有的反应罐还配有中小型离心机等液体过滤一般采用小型移动式压滤器14此外，高压反应、加氢反应，硝化反应，烃化反应，酯化反应，格氏反应等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备;这种多功能装置可适应多种产品的中试放大，或新药样品的制备，或多品种的小批量生产在多功能装置中中试或生产试制，不需要强调按生产流程来布置生产设备，而根据工艺过程需要来选用反应设备:但应注意安全生产，尤其要预防某些有毒物质的滥漏155.2.2 中试放大的研究任务(六条)#中试放大(中间试验)是对已确定工艺路线的实践审查不仅要考查产品质量，经济效益，而且要考察工人劳动强度中试放大阶段对装置布置、装置面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等。

16⑴ 生产工艺路线的复审一般生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定在中试放大阶段，只确定具体工艺操作和条件,以适应工业生产但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大间题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程如盐酸氮芥的生产工艺曾用乙醇精制，所得产品熔距很长杂物较多，难以保证质量推测它的杂质可能是未被氯化的羟基化合物，中试放大时，改变氯化反应条件和采用无水乙醇溶解，然后加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出、解决了产品质量问题17又如据文献报道由硝基苯电解还原经苯胲(hai)一步制备扑热息痛的中间体对氨基酚，是最适宜的工 业生产方法，也已经过实验室工艺研究证实但在 中试放大、工艺路线复审中，发现此工艺尚需解决 一系列问题，如铅阳极的腐蚀问题，电解过程中产 生的大量硝基苯蒸气的排除问题，以及电解过程中 产生的黑色粘稠状物附着在铜网上，致使电解电压 升高，必须定期拆洗电解槽等∴在工业生产上，目前不得不改催化氢化工艺路线18⑵ 设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑:所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择例如 含水1%以下的二甲基亚砜(DMSO)作用极微，当含水达5%时，则对钢板有强的腐蚀作用。

后经中试发现，含水5%的DMSO对铝的作用极微弱， 故可用铝板制作其容器 19⑶ 搅拌器形式与搅拌速度的考查多数药物合成是非均相反应，Q反较大在实验室∵V物较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，但中试时∵搅拌效率的限制，暴露出传热、传质问题∴中试时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律，特别是固-液非均相反应，要选择合乎反应要求的搅拌器形式和适宜的搅拌转速有时搅拌速度过快亦不一定合适，如由儿茶酚与二氯甲烷 和固体烧碱在含有少量水分的二甲基亚砜(DMSO)存在下反 应合成黄连素中间体胡椒环中试放大时，起初因采用 180rpm的搅拌速度，反应过于激烈而发生溢料20经考查，将搅拌速度降至56rpm，并控制T反=90℃～100℃(实验室时为105℃) ,结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90%以上⑷ 反应条件的进一步研究 前已述及，小试最佳反应条件不一定能完全符合中试放大要求为此应该就其中主要影响因素，如放热反应的加料速度，反应器的传热面积与传热系数，以及冷剂等因素深入地试验研究，掌握其在中试装置中的变化规律,以得到更合适反应条件 儿茶酚胡椒环21例如 磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生产中间 体甲氧基乙醛缩二甲酪(5-3)是由氯乙醛缩二甲酯(5-4)与 甲醇钠反应制得，甲醇钠浓度为20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。

此反应条件，对设备要求过高，必须改进中试时在反应器上面装分馏塔，随着甲醇馏分流出，反应器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应甲氧基乙醛缩二甲酪氯乙醛缩二甲酯22⑸ 工艺流程与操作方法的确定在中试阶段 ∵处理物料增加∴有必要考虑适合于工业生产要求的反应与后处理的操作方法，特别要注意缩短工序，简化操作要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送23如由邻位香兰醛(5-11)用硫酸二甲酯甲基化制备邻甲基香兰醛(5-12)的反应，曾用小试放大，即将(5-11)及水置于反应罐中，升温至回流，然后交替加入18%氢氧化钠溶液 及硫酸二甲酯反应完毕，降温冷却然后冷冻，使反应产 物充分结晶析出、过滤、水洗，将滤饼自然干操然后置蒸馏罐内，减压蒸出邻甲基香兰醛(5-12)此操作非常繁杂,且在蒸馏时，还需防止馏出物凝固有可 能因堵塞管道而引起爆炸，也曾改用提取的后处理方法，但易发生乳化，物料损失很大小试收率83%，中试收率仅有78%左右邻位香兰醛邻甲基香兰醛硫酸二甲酯24后采用相转移催化(PTC)反应，简化工艺，提高收率反应罐内一次全部加入邻位香兰醛(5-11)、水、硫酸二甲酯，加入苯，使反应物分为两相，并加入(PTC )催化剂。

搅拌下升温到60℃～75℃滴加40%氢氧化钠溶液碱与邻位香兰醛(5-11 }首先生成钠盐，然后与硫酸二甲酯反应产物即转移到苯层，而甲基硫酸钠则留在水层反应完毕后分出苯层，蒸去苯后便得到产物(5-12) 收率稳定在90%以上25⑹ 原辅材料和中间体的质量监控① 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的侧定为解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题，需测定某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，须在中试放大前和中试放大时作详细考查② 原辅材料、中间体质量标准的制定实验室条件下这质量标准未制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改26如磺胺索嘧啶(Sulfisomidine)的中间体4-氨基-2,6二甲基嘧啶(5-22)的制备，可由乙睛在氨基钠存在下缩合而得，其中氨基钠的用量很少若原料乙睛含有0.5%水分，缩合收率很低起初认为是所含的水分使氨基钠分解，但即使多次精馏乙睛，收效甚微4-氨基-2,6二甲基嘧啶27最后探明，乙睛由乙酸胺热解制得，其中间产物为乙酰胺工业级乙睛中存在少量。