主要含钆磁共振造影剂的问题.doc

现有主要含钆磁共振造影剂的问题含钆造影剂的应用历史含钆磁共振成像（MRI）造影剂（含钆造影剂）用以提高图像的对比度，使身体各部分的异常组织或患处显像主要用于头部、脊柱和全身等的核磁共振成像（MRI）检查通过静脉注射入人体内游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏环死所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改善其毒副作用含钆造影剂于 1976 年进行动物实验，1987 年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准后在美国正式投入使用钆双铵（Gadodiamide）是第—个应用于临床的含钆造影剂，其分子量约 500 道尔顿其他类型的含钆造影剂还有：钆喷酸葡胺（Gadopcntetate dimeglumine） 、钆贝葡胺（ Gadobenate dimeglemine） 、钆特醇（Gadoteridol） 、钆特酸葡胺（ Gadoterate meglumine）等，含钆造影剂分为离子型和非离子型，一般认为非离子型渗透压较低，安全系数更高在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液（商品名：马根维显）首先于 1988 年获得进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司） 、钆双胺注射液（商品名：欧乃影） 、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液（商品名：多它灵） 。

含钆造影剂存在的主要问题1、含钆造影剂引起的肾源性系统纤维化含钆造影剂可能诱发 NSF 不是最近才发现的早在 2006 年 1 月，奥地利一项研究中报道 5 名 NSF 患者可能与使用过含钆造影剂相关随后丹麦医药管理局于 2006 年 5 月报告了 25 例使用含钆造影剂后发生 NSF 的病例，其中 20例发生在丹麦，5 例发生在奥地利同年 6 月美国也通告了此信息随着与含钆造影剂有关的 NSF 病例报告逐渐增多，多项相关研究的陆续发表，美国 FDA于 2006 年 12 月更新了含钆造影剂可能会诱发 NSF 的信息，认为含钆造影剂与NSF 有一定的相关性英国等欧盟国家于 2007 年 2 月警告了含钆造影剂可能引起 NSF 的风险，并修改了含钆造影剂的说明书1997 年，肾源性纤维化皮肤病首次在美国被发现，于 2000 年首次在杂志上公开发表NFD 作为一种特发性皮肤病，其主要特征为：四肢皮肤变厚变硬，有时会发生在躯干部，同时伴有皮肤纤维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋白沉积NSF 仅发生在肾功能损害的患者身上NSF 的发病时间为几天到几个星期皮肤变化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块，随后皮肤麻木，表皮呈现桔黄色条形纤维状。

疾病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学病理特征来确定：胶原束增厚且周围出现裂缝，粘蛋白沉积，纤维母细胞样细胞和弹性纤维增生而无发炎症状皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间，呈对称状疾病后期，损害部位会扩展到腕关节和上臂之间病人感到患部烧灼、瘙痒或剧烈刺痛，也可能出现手脚浮肿并呈水泡状另外，有些患者眼睛或附近出现黄色丘疹、斑块；也曾有病例在皮肤损害前出现不明原因血压快速波动的情况许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸展，导致挛缩变形，严重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活动患者一般均呈现肌肉虚弱的症状X 射线检查显示软组织钙化，髋骨、肋骨出现深部骨痛大约有 5%的患者呈现出快速进展的严重发病过程NSF 引起的身体器官纤维化（损伤机体正常生理功能）可能会导致死亡，呼吸抑制或行动障碍（易引起意外摔伤，而导致骨折）所致并发症使病情进一步恶化目前，对 NSF 尚无有效的治疗方法物理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有不确定的疗效免疫抑制疗法是无效的血浆去除法、光量子疗法和镇静剂对某些患者的症状有些改善有些患者在自然条件或在肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善钆双胺（商品名：欧乃影）是第一个报道与 NSF 有关的含钆造影剂。

目前全球有关含钆造影剂引起 NSF 病例报告有 200 多例，其中欧乃影：180 例；马根维显：78 例；钆氟塞胺（optiMARK）：2 例；莫迪斯：1 例（该患者也使用过欧乃影） （英国 2007 年 6 月和美国 2007 年 3 月公布数据） ，其他含钆造影剂还未收到类似的报告2006 年 1 月，一项奥地利的研究认为含钆造影剂可能是诱发 NSF 的因素9 例重症肾病患者中有 5 例（平均年龄 58 岁）在使用含钆造影剂进行磁共振血管造影后 2～4 周患上了 NSF这 5 例患者开始表现为下肢和足部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上部NSF 患者与其他患者相比具有更长的血液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、透析阶段或并存疾病方面未表现出差异一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造影剂与 NSF 的发生相关在 2005年 8 月至 2006 年 5 月期间，哥本哈根的肾病中心回顾分析了所有 NSF 的病例后发现，所有 13 例严重肾病患者（平均年龄 50 岁）在第一次出现 NSF 的症状前均使用过钆双胺，7 例发展成严重残疾（其中 1 例在使用含钆造影剂后 21 个月死亡） ，其余的 6 例没有产生严重的影响。

自 2006 年 3 月该中心停用钆双胺后，未再发现 NSF 病例Broome 等人的研究结果表明肾透析患者使用钆双胺后有发生 NSF 的风险研究中使用过钆双胺的 301 例肾透析患者中有 12 例已确诊患有 NSF，而未使用过钆双胺的 258 例中未发现 NSF 病例，使用钆双胺后发生 NSF 的比数比为22.3另外，研究还表明当钆双胺使用剂量为推荐剂量的 2 倍时，其风险度将明显增加在另一项研究中，254 例肾功能不全的患者在使用含钆造影剂后有 7 例发生了 NSF，发生率为 3%在 Broome 的研究中，透析患者使用含钆造影剂后NSF 的发生率为 4%接受过肝移植手术的患者也报道存在 NSF 发生的风险综上所述，含钆造影剂存在诱发 NSF/NFD 的风险各国药监局的通报2、中国国家药监局国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报（第13 期）中国国家药监局国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报（第 13期）警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化（2007 年 10 月 29 日 发布） 3、美国食品药品监督管理局（FDA）含钆磁共振成像（MRI ）造影剂的警告美国食品药品监督管理局（FDA）于 2007 年 5 月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆磁共振成像（MRI）造影剂（以下简称含钆造影剂）加入一个新的黑框警告。

警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂有发生肾源性系统纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF ）的风险，此外，还警告要进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生 NSF4、欧盟提出修改含钆类造影剂说明书的建议2006 年 11 月，欧盟人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）召开会议，对含钆类磁共振造影剂引起肾源性系统纤维化（NSF）疾病事件进行评估，并提出说明书修改意见PhVWP 对 48 例已被经证实的和 40 例有待证实的与钆双铵（欧乃影）相关的 NSF 病例和 2 例与钆喷酸葡胺（马根维显）相关的 NSF 病例进行了评估，并得出了如下结论： 已有证据显示钆双铵与严重肾功能衰竭患者发生 NSF 之间存在因果关系 与钆双胺相关的 NSF 病例较多，可能与钆双铵不同于其他含钆类造影剂的结构特征有关 严重肾功能衰竭患者使用钆双铵的效益/风险比是负向的，应严格禁用 严重肾功能衰竭患者在使用钆双铵后进行透析无益于预防 NSF 的发生 产品说明书中应该加入对婴儿使用钆双铵的警告，因为婴儿的肾功能发育不成熟。

 考虑到含钆类产品引起 NSF 的风险与该类产品的结构有关，PhVWP针对不同造影剂产品提出不同的说明书修改意见： 钆双铵：禁用于严重肾功能损害（GFR＜30ml/min/1.73m2）和肝移植患者 其他含钆类造影剂：加入可能使肾功能不全患者发生 NSF 的严重警告在欧洲，大多数含钆类造影剂都是通过国家程序批准的，只有 Vasovist 是通过集中审批程序批准的，目前已在 13 个成员国上市2007 年 2 月 7 日EMEA 发布声明称，未收到该产品发生 NSF 的报告，但已要求生产商在该产品说明书中加入肾功能不全患者可能发生 NSF 的警告5、英国公布含钆类造影剂评估结果近期，欧盟和英国分别对含钆类造影剂引起肾源性系统纤维化（NSF）疾病事件进行了评估2007 年 2 月 7 日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）公布了一份评估报告，评估结果与欧盟人用药品委员会结果一致，认为不同结构的含钆类造影剂引起 NSF 的风险不同MHRA 列出了上市的 8 种含钆类产品（见下表） ，其中 OptiMARK 没有获得欧洲许可，但在美国上市化学结构 商品名 通用名 是否有 NSF 报告欧乃影* mniscan 钆双铵 gadodiamide 是非离子线型OptiMARK 钆弗塞胺 gadoversetamide 是马根维显* Magnevist 钆喷酸葡胺 gadopentetate dimeglumine　 是莫迪司* MultiHance 钆贝葡胺 gadobenate dimeglumine 暂否Primovist 钆塞酸二钠盐 gadoxetic acid disodium salt 暂否离子线型Vasovist 钆磷维塞三钠 gadofosveset trisodium 暂否ProHance 钆特醇 gadoteridol 暂否非离子环型Gadovist 钆布醇 gadobutrol 暂否离子环型 多它灵* Dotarem 钆特酸葡甲胺 gadoterate meglumine 暂否注：*为在我国获得进口和/或生产许可的品种。

6、加拿大更新含钆类造影剂的安全信息2007 年 3 月 13 日，加拿大卫生部向医院、医疗卫生人员和患者分别发布了有关含钆类造影剂新的安全信息加卫生部称，尽管含钆类造影剂与肾源性系统纤维化/肾性纤维性皮肤病（NSF/NFD）之间的因果关系还没有最终确定，但以下证据提示这种因果关系的存在：两项观察性研究提示含钆类造影剂与 NSF/NFD 之间有较强的因果关系（比数比分别为 32.5 和 22.3） 近期公布的一项研究发现患者暴露于 0.2mmol/kg 钆双胺（欧乃影）后发生NSF/NFD 的风险较暴露于 0.1mmol/kg 钆双胺的患者高 12.1 倍，提示含钆类造影剂与 NSF/NFD 之间存在剂量相关性在 NSF/NFD 患者的皮肤、软组织和血管壁中都检测到了钆有关含钆类造影剂在肾病患者中导致 NSF/NFD 的生物学机制假说在文献中进行了描述。