2011-10-9胆汁酸的综述.doc

关于胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展[摘要] 过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收近几十年的研究显示——胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关此外，血糖也可以调节胆汁酸的合成过程胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述1.胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化；同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。

肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸胆固醇主要的排泄途径即合成胆汁酸，此反应的限速酶是7α-羟化酶（CYP7A1）初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”，其生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收最近20年来，胆汁酸不断被人们重新认识，作为调节分子而活化肝脏和肠道中存在的核受体（FXR、PXR及VDR）、G蛋白偶联受体TGR5及细胞信号通路（JNK1/2、AKT、ERK1/2）这些核受体及信号通路的活化继而改变了许多调节过程（如胆汁酸、血糖、脂肪酸、脂蛋白的合成、代谢、转运过程及能量代谢）中涉及的酶和蛋白质编码基因的表达[1]2.胆汁酸与糖代谢 作为糖异生和糖原合成的场所，肝脏在调节血糖水平上起重要作用PEPCK，即磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，G6Pase,即葡萄糖-6-磷酸酶，以及FBP1，即果糖-1,6-双磷酸酶均是糖异生过程中的关键酶。

糖原合成中的关键酶是糖原合酶，肝糖原的分解是补充血糖、维持血糖水平的一个途径2.1 胆汁酸-FXR信号通路与糖代谢 FXR是配体活化的转录因子核受体超家族成分，在肝脏和胃肠道均高表达胆汁酸对FXR的活化可以上调SHP编码基因的表达，后者对许多转录因子，包括LRX、LRH-1及HNF-4α，起抑制作用Yamagata 等人曾报道过：胆汁酸以FXR-SHP依赖的方式抑制糖异生相关基因PEPCK,G6Pase,FBP1的转录[2] 与上述体外研究结果一致，应用GW4064(一种FXR的激动剂)处理的糖尿病鼠PEPCK和G6Pase基因的表达有所下降2.2 胆汁酸-TGR5信号通路与胰岛素抵抗 TGR5是G蛋白偶联受体的一种，为细胞膜受体很多种类型的胆汁酸可以活化TGR5，导致受体的内化、胞外信号的活化及有丝分裂原活化的蛋白激酶途径,导致胞内cAMP产物合成增加，蛋白激酶A的激活，从而调节细胞的物质代谢和基因表达[3] 研究发现在体外用石胆酸和脱氧胆酸刺激鼠科动物的肠道细胞，这些细胞以tgr5依赖性的方式来分泌肠源性的肠促胰岛素GLP-1的分泌此外，TGR5转基因鼠模型TGR5的过量表达显著改善了高脂食物喂养后血糖耐受性，这可能是与糖负荷后GLP-1及胰岛素大量分泌相关的[4]。

2.3 胆汁酸与糖代谢的小结 胆汁酸至少是通过两种机制改变肝细胞内的糖代谢其一，活化胰岛素信号通路，发挥类似胰岛素样的活化糖原合酶基因、抑制糖异生基因作用[1]胆汁酸种类不同，活化肝细胞内AKT(胰岛素信号通路)的机制也不同：结合胆汁酸主要是通过G蛋白偶联受体，而非结合胆汁酸是通过线粒体内产生的超氧化物离子[5]胆汁酸对AKT通路的活化已经在鼠的原代肝细胞中得到证实[5]AKT通路的活化使胆汁酸以类似于胰岛素的方式调节肝脏内的糖代谢，餐后胆汁酸由胆囊释放出来这是一个生理机制，重新回到肝脏的胆汁酸在空腹-进餐的循环中增强了胰岛素信号，有利于血糖的调节G蛋白偶联受体活化肝细胞内的胰岛素信号通路可能会成为药物治疗2型糖尿病的新靶点 其二：通过SHP介导的对转录因子HNF-4α及FOXO1的抑制调节糖异生基因的表达编码PEPCK和G6Pase的基因在转录水平受核转录因子FOXO1和HNF-4α的调控胆汁酸对SHP基因的活化是通过后者启动子序列中有功能的FXR位点实现的FXR的人工合成的配体GW4064处理的糖尿病动物的胰岛素抵抗和高血糖均得到改善[6]胆汁酸引起FXR的活化，这对血糖的调节是很重要的。

3. 胆汁酸与脂代谢 众所周知，胆汁酸活化的FXR主要是通过影响CYP7A1的表达参与胆固醇代谢调节CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸一反应中的限速酶在肝内，FXR可诱导抑制性核受体SHP编码基因的表达，后者可结合并使另一核受体同时也是CYP7A1基因反式激活因子的LRH-1失活这一级联反应抑制CYP7A1基因的转录，也抑制了胆汁酸的产生（胆固醇的转化）[7] 除了参与胆固醇的体内平衡，胆汁酸也参与甘油三酯的代谢甘油三酯的产生于清除之间的平衡决定了循环中甘油三酯的水平饮食来源的脂肪酸和甘油三酯的从头合成主要是在肝脏中进行肝脏中甘油三酯的量主要取决于脂肪酸的合成速率，后者很大程度受到转录水平上的PPARα(促进脂肪酸的β氧化)和SREBP-1C(控制脂肪酸的合成)的调节目前的研究结果显示：胆汁酸主要是通过FXR,SHP,LXR,SREBP-1C 途径影响脂肪酸、甘油三酯和及低密度脂蛋白的合成[8]这一模型中，胆汁酸活化FXR, 诱导SHP的表达，后者与LXR相互作用，导致SREBP-1C编码基因的下调胆汁酸也可以通过加强低密度脂蛋白的清除与转运降低血浆中甘油三酯的水平最后，胆汁酸还可以诱导极低密度脂蛋白的摄取与代谢中所涉及的其他基因的产生。

4. 胆汁酸与能量代谢 TGR5表达在棕色脂肪组织中，在能量消耗的调节中起重要作用Watanabe 等人首次证实了胆汁酸通过与TGR5结合减轻了高脂饮食鼠的肥胖与胰岛素抵抗，对正常体重和偏瘦的鼠没有产生影响胆汁酸的这一代谢效应主要是通过CAMP-PKA依赖的甲状腺激素激活酶D2的基因表达的增加实现的，因为以上效应在缺乏D2基因的鼠是不存在的[9]胆汁酸是以剂量依赖的方式增加CAMP的水平，餐后胆汁酸浓度增加，这对于刺激CAMP及D2的产生是必要的因此，胆汁酸可能是连接饮食及与其诱导的代谢率的提高的激素信号[10]胆汁酸能够组织选择性地增加T3的水平，继而增加能量的消耗这增加了我们对能量平衡及潜在的抑制肥胖的途径的认识显然，TGR5配体的发现将为生理学能量代谢的稳定、胰岛素抵抗的改善开辟新的道路当然，对于TGR5的生理学作用需要将来进一步的研究5. 血糖对CYP7A1基因转录（胆汁酸合成）的调节高血糖可以促进胆汁酸的合成，诱导CYP7A1 基因mRNA的表达这主要是通过两种机制其一，葡萄糖增加了ATP的量，减少AMP/ATP的值，进而抑制了AMPK的活性AMPK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能感受细胞内的营养和能量状态。

在细胞内ATP大量消耗，即AMP/ATP值增加的情况下，AMPK被AMP激活，继而抑制了消耗能量的生物合成过程，如脂肪酸合成、胆固醇合成Li 等人已经证明在人类的肝细胞中AMPK抑制了CYP7A1基因的转录和胆汁酸的合成血糖对AMPK活性的抑制导致了HNF-4α蛋白的增加，继而诱导了CYP7A1基因的表达其二，血糖通过对CYP7A1 染色质进行后天性的乙酰化修饰而诱导CYP7A1的转录血糖的增加会同时伴有ATP-柠檬酸裂解酶的增加及乙酰辅酶A的增加，导致了CYP7A1启动子染色质区的组蛋白乙酰化为活性的乙酰化H3 及H4，同时减少了核染色质中H3K9的甲基化，而甲基化有抑制CYP7A1基因转录的作用因此糖代谢可能在CYP7A1表达的后天性调节中起主要作用，从而维持胆固醇和胆汁酸的体内平衡[11]6.总结 综上所述，胆汁酸与糖代谢、脂代谢及能量代谢密切相关；同时血糖也会调节胆汁酸的代谢过程对胆汁酸与以上代谢过程中机制的研究，将为正常生理状态和糖尿病状态下物质代谢和能量调节提供新的途径参考文献1. Hylemon PB, Zhou H, Pandak WM, Ren S, Gil G, Dent P. Bile acids as regulatory molecules. J Lipid Res. 2009 Aug; 50(8):1509-20.2. Yamagata K, Daitoku H, Shimamoto Y, Matsuzaki H, Hirota K, Ishida J,et al. Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxo1. J Biol Chem. 2004 May 28; 279(22):23158-65.3. Staels B, Handelsman Y, Fonseca V. Bile acid sequestrants for lipid and glucose control. Curr Diab Rep. 2011 Feb; 11(1):70-7.4. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle A, Oury J, Rizzo G, et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009 Sep; 10(3):167-77.5. Dent P, Fang Y, Gupta S, Studer E, Mitchell C, Spiegel S, et al. Conjugated bile acids promote ERK1/2 and AKT activation via a pertussis toxin-sensitive mechanism in murine and human hepatocytes. Hepatology. 2005 Dec; 42(6):1291-9.6. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, Lee H, Vales C, Gonzalez FJ, et al. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jan 24;103(4):1006-11.7. Goodwin B, Jones SA, Price RR, Watson MA, McKee DD, Moore LB, et al. A regulatory cascade of the nu。