药物合成分析报告.doc

药物合成分析报告双氯芬酸钠的合成路线分析报告一，药品介绍1. 药名中文名：双氯芬酸钠，又名双氯灭痛，二氯芬酸钠英文名：Diclofenac Sodium,另U名 Anfenax, Diclogesic, Diclmax, Klofen-L, Mnoflam, Toraren.2. 化学名2-[ (2, 6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠2-[ (2, 6-dichlorophenyl) amino]benzeneacetic acid soudium salt化学方程式：分了式：CnHioCWaO.3 •性状无色结晶性粉末，无臭；熔点283^285°C, 25°C溶解度(mg/ml)：去离子水(pH二5. 2) 人于9,甲醉大于24,丙酮为6,乙月青小于1,环己烷小于1, HC1 (pH=l.l)小于1,磷 酸盐缓冲液(pH二7. 2)为6游离酸熔点156〜158°CpKa=4. 5o4. 开发单位：NOVARIIS5. 本品于1974年在H本首次上市6. 作用与用途解热，消炎镇痛药与抗痛风药，杲丁芬酸类本品的抗炎、镇痛和解热作用很强 其镇痛活性为卿味美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解热作用为U引味美辛的2倍，阿司匹 林的350倍。

本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小，是世界上使用最广泛的 非銜休抗炎药之一临床上主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术 厉疼痛，以及各种原因引起的发热主要副作用为胃肠道反应、肝肾损害，因此有溃疡 病史者慎用7. CA 登记号：15307-79-6二，逆合成路线逆路线二:ONa0Oo(B),逆路线三:ONaNH0三，合成路线路线一：由邻氯苯乙酸路线二：由靛红与2,6-二氯碘苯HI.PNaOHC LCH2COCL四，路线比较与关键步骤1. 路线比较路线一:在装有冋流及蒸惚冷凝器、温度计、滴液漏斗和氮气通入导管的四口瓶中，依次投 入邻氯苯乙酸34. lg (0. 2mol)> 2, 6-二氯苯胺38. 9g (0.24mol)、无水碳酸钾56g、碘 化钾8. 5g>氯化亚铜3.4g、DMF200ml和二甲苯100ml,搅拌加热至回流(140~147°C) 央间歇通入氮气流的保护下，在饰岀二甲苯的同时，由滴液漏斗滴入二甲苯400ml （约 需2.5h）保持平衡，蒸除残存的二甲苯后，于154~158°C冋流反应2h其间，间歇通入 氮气反应毕，加水1200ml稀释，过滤，水洗。

合并洗液和滤液，用氯仿提取3次水 层以加ol/L盐酸调节至pll=3,再以氯仿提取有机物（呈黑色或棕黑色），分除氯仿层以2mol. LnaOH调节pH值至旷9,冷却后析出结晶,过滤、洗涤,得粗品,以水重结晶 数次，得双氯芬酸钠魄片状结晶24.4~30.8g,收率38・4%~48・4% （平均41.4%）,熔点 283~285°C氯仿层蒸憎回收氯仿和DMF后，经水汽蒸憎回收未反应的2, 6-二氯苯胺：水层回 收二氯芬酸钠路线二:由靛红与2, 6-二氯碘苯反应制成1- （2, 6-二氯苯基）卩引味-2, 3-二酮，转化为 1-（2, 6-二氯苯基）-1, 3-二红卿味-2-酮后经水解开环即为双氯芬酸钠，三步总收率 35%① 1-（2, 6-二氯苯基）口引味-2, 3-二酮的制备将靛红（熔点199~210°C） 58・8g（0・4mol）、2, 6-二氯碘苯109. 2g、无水碳酸钾32g、 二甲苯500ml加入三口烧瓶中加热，搅拌冋流2h,不断蒸除生成的水减压冋收二甲苯 后，结晶，水洗，干燥得20. 9g,收率同72%,熔点185~187°C.®1- （2, 6-二氯苯基）-1, 3-二氢II引味-2-酮的制备将 1- （2, 6-二氯苯基）n引味-2, 3-二酮 15g （0・051mol）、红磷 31g（l・ Omol）、57% 氢碘酸150ml、二甲苯300ml置三口烧瓶中，缓慢升温，冋流反应3h。

过滤，滤液浓缩, 滤出结晶,水洗,干燥得13. lg,收率94%,熔点125~127C・③二氯芬酸的制备将第2步得到的中间物10g （0.036mol）＞乙醇37ml、2mol/L NaOH37ml投入三口烧 瓶中，升温，冋流反应4h,减压蒸除溶剂，再川5倍水重结晶数次，得魄片状结晶双氯 芬酸钠6g,收率52.1%,熔点278~280°C路线三：将2, 6-二氯苯酚和苯胺缩合，得到2, 6-二氯二苯胺，再与氯乙酰氯综合得到N- （2, 6-二氯苯基）-2, 3-二氢眄|味-2-酮，最后水解得到本品该合成路线是众多合成方法中成本最低廉的一种综合牛产的情况来看，选择路线二2. 关键步骤分析目前国内的工业合成是由N-苯基-2, 6-二氯苯胺来合成1- （2, 6-二氯苯基）-1,3-二氢H引味-2-酮：将 N-苯胺-2, 6-二氯苯胺 43g （0. 181mol）＞ 无水 K2C0330g （0.217mol）和甲苯 250ml 置干燥反应瓶中,搅拌回流后,缓慢滴加氯乙酰氯（22. 5g, 0. 199mol）, lh内滴毕继 续搅拌回流3h冷却至室温，过滤，用甲苯50ml洗涤水层用卬苯25ml X 3提取，冇 机层合并，依次用饱和碳酸钠溶液及水洗涤至中性，以无水硫酸镁十燥。

减压回收溶剂,冷却，析出］古I体，得粗品72. 4go用甲醇重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末N-（2, 6-二氯苯基）-N-苯基氯乙酰胺54g,熔点144.2~145.3°C,收率95%将无水三氯化铝40g（0. 3mol）和干燥邻二氯苯150ml置反应瓶中，室温搅拌0. 5h后， 加入铁粉1. 5g, N-（2, 6-二氯苯基）-N苯基氯乙酰胺42. lg（0. 134mol）,加毕，于155~160 °C搅拌2h,冷却至60°C,倒入200ml冰水中,搅拌20min后静置分出有机层,水层用 邻二氯苯40ml X 3提取，有机层全并，水洗至中性，以无硫酸钠干燥减压冋收溶剂厉, 冷却至室温，析出结晶，得粗品用甲醇重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末1-（2, 6-二氯苯基）-1, 3-二氢 口引喙-2 - 酮 32.9—，熔点 126.3 〜12 8.2C,收率 88.2%上述氯乙酰化和环合操作，在实际牛产中有很多改进N-苯基-2, 6-二氯苯胺在无 溶剂条件下与氯乙酰氯反应，温和地转化成N- （2, 6-二氯苯基）-N-苯基氯乙酰胺后， 在同一反应器中直接加入无水三氯化铝和催化量的铁粉，于15（T16（T°C环合2. 5h可顺 利得到较高纯度的1-（2, 6-二氯苯基）-1, 30二氢口引喙-2-酮，收率81%。

最后一步水解开环也冇重要改进将1-（2, 6-二氯苯基）-1, 3-二红眄|味-2-酮278g （lmol）、30%NaOH溶液595ml、TEBAC15g和二甲苯590ml置于反应瓶中,搅拌回流共沸 脱水10h加入水3L ,加热搅拌2h,冷却至10°C以下，析出口色固休，过滤，得粗品 用水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末双氯芬酸钠282. 7g,熔点282.7'284.9°C, 收率93%双氯芬酸钠的关键中间体N-苯基-2, 6-二氯苯胺的生产也取得了技术创新成果在双氯芬酸钠的技术创新中，武汉化工学院做了大量研究工作，并获得1996年化工 部科技进步三等奖据报道，河南新乡新谊医药公司采用此项新工艺生产33个月，就创 利税2672万元，经济效益和社会效益十分可观五，药物中间体的理化参数（A） , 1-（2,6--氯苯基）n引味23 ■二酮理化性质：CAS： 24542-74-3 分了式：C14H7C12NO2 分了量：292.12英文名称:1-（2,6-Dichlorophenyl）indole-2,3-dione性状描述：结晶熔点185-187°Co用靛红、2,6■二氯碘苯在二甲苯中反应制得。

灭酸类 消炎解热镇痛纱二氯芬酸中间体B） , 1-（2,6-二氯苯基）・1,3 •二氢II弓際・2・酮理化性质：化学名：1・（2,6•二氯苯基）・2 ■艸朵酮英文名:l-（2,6-Dichlorophenyl）-2-indolinone中文别名：1・（2,6・二氯苯基）・2 ■财喙酮；1・（2,6・二氯苯基）-1,3-二氢・2H・眄際2酮；1・（2,6・ 二氯苯基）・2■轻基眄際;2■删味酮,2■氧化卿喙CAS RN： 15362-40-0 E1NECS： 239-399-3分子式：C14H9C12NO 分子量：278.14性状：H引味酮为白色结晶体或粉末，无嗅无味，不溶于水和乙醇它有以下优点：添加量小，副作用小抗检测能力强，是H前做胶囊的理想原料用途：眄I"朵酮用作药物双氯灭痛中间体，原料药，也是重耍的有机合成中间体六，药物原料来源靛红产品产地：湖北省武汉市有效期：长期联系人：曹灿联系方式：邮箱：125215756@：86-027-88328625：86-027-88323011通讯地•才止或网才止：h I Ip: //www. 1 i npdoo. com./shop connect・php?shopid 87382, 6-二氯碘苯产品产地：河北省石家庄经济技术开发区有效期：长期联系人：马先牛联系方式：：0311-89689838：0311-85436059：13331366593通讯地址或网址： http://www. kangbofine・ com/indexc・ php无水碳酸钾产品产地：湖北省武汉市有效期：长期联系人：洪曼联系方式：：86-027-83868591：86-027-83493969:13037156709通讯地址或网址：ht ip://www. diylrade. com/china/2/producls/6790796/%E5删7%A5负E4%B爲9AWE6菽97%A0%E6%B0%B4%E7规2%B3%E9$85別號E9%92%BE. html二甲苯产品产地：浙江省宁波市有效期：长期联系人：李天明联系方式：：0574- 63135356电子邮件：zjxs0574@126. com通讯地址或网址：http://www. 09635. com/company/2069278. htm红磷产品产地：湖南省郑州市有效期：长期联系人：周易先久联系方式：：86-0371-66239878 / 086-0371-69082878：13803848815：86-0371-69082878通讯土也址或网址：http://zhoushidou624. b2b. hc360. comhttp://www. hn^dhg. cn/ 氢碘酸产品产地：四川省自贡市有效期：长期联系人：王彬先牛联系方式：：86-0813-2405130 / 0086-813-2404801 :86-0813-2303518通讯地址或网址：http://jindianchcm. b2b. hc3。