除菌过滤器在医药领域的应用.docx

摘 要：在医药领域飞速发展的今天，除菌过滤技术已经得到了较为广泛的应用 除菌过滤器是无菌制剂生产过程中最为关键的组件之一，是药品无菌的重要保障 就除菌过滤器的除菌原理、除菌过滤器的类型以及其在药品生产过程中选择的基本 原则和使用注意点进行综述关键词：除菌过滤器原理 分类应用无菌制剂工艺的关键环节是制剂的除菌，而除菌过滤器在无菌药品生产过程中起到 至关重要的作用对于热敏性程度比较高的药品，由于进行热力灭菌会对产品产生 不可逆转的影响，生产工艺中大多采用通过双道除菌过滤器（冗余过滤）的方式进 行微生物的滤除；对于可采用热力灭菌的药品，也可通过使用除菌过滤器来减少药 品的灭菌前的微生物负载，降低药品微生物污染的风险另外，在整个无菌药品的 生产过程中，与药品直接接触的气体也要经过除菌过滤器的过滤，全面保证药品的 无菌性在无菌制剂的生产过程中，针对不同产品选择其适合的除菌过滤器，对无 菌保障起着至关重要的作用1 除菌过滤的原理细菌不能通过致密的微孔滤材，除菌过滤器就是利用这种原理除去气体或者液体中 的微生物除菌过滤器常应用在无菌制剂的生产中，尤其是非最终灭菌的无菌制剂 的除菌，滤膜的孔径一般不超过0.22m。

FDA关于除菌级过滤器的定义：“一个除 菌级过滤器必须是当以〉107cfu/cm2假单胞菌（Brevun-dimonasdiminuta ）进 行挑战时下游滤出液无菌的过滤器 ”过滤的原理基本分为三种，即惯性撞击截留作用、拦截截留作用以及布朗扩散截留 作用惯性撞击截留作用是指当含有微生物颗粒的流体通过滤层时，流体仅能从纤维间的 间隙通过，由于纤维纵横交错，层层叠叠，迫使流体不断改变运动方向和速度由 于微生物颗粒的惯性大于流体，因而当空气流遇阻而绕道前进时，微生物颗粒未能 及时改变它的运动方向，而撞击并被截留于纤维的表面拦截截留作用是指当流体通过过滤层的气速较低时，惯性撞击截留作用很小，此时 拦截截留作用起主要作用当微粒直径小、质量轻，它随气流运动慢慢靠近纤维时 微粒所在主导气流流线受纤维所阻改变流动方向，绕过纤维前进，并在纤维的周围 形成一层边界滞留区，滞留区的气流流速更慢，进到滞留区的微粒慢慢靠近和接触 纤维而被黏附截留布朗扩散截留当流体通过过滤层时，直径很小的微粒在缓慢流动的流体中，会有明 显的布朗运动，促使微粒和纤维接触和被捕集2 除菌过滤器的分类目前，医药生产企业常用的过滤器，从外部构造来说有圆筒式、嚢式和平板式。

除 菌过滤器按内部过滤材质主要分为亲水性（水可浸润）除菌过滤器和疏水性（水不 可浸润）除菌过滤器亲水性的过滤材料主要应用于水或水/有机溶液混合的除菌 过滤，例如纤维素材料（再生纤维素、混合纤维素酯）、PVDF改良聚偏二氟乙烯、 PVPP 聚碳酸酯疏水性过滤材料主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤及气体的 过滤，例如聚碳酸酯、聚砜、聚丙烯、 PVDF 聚偏二氟乙烯、 PTFE 聚四氟乙烯等 不同的滤膜材质不仅会影响过滤器的表现，同时也影响过滤器溶出物和析出物水平 物理和热特性以及被过滤流体的相互反应以下对过滤器的不同材质进行简要介绍混合纤维素酯：通常可以被制成平板滤膜，用在液体和气体的精过滤聚丙烯（PP）:可以做成折叠式，聚丙烯系列滤芯采用聚丙烯滤膜为主过滤材料， 截留效率高，通量大，纳污量大，具有广泛的化学相容性，极低的溶出物，使用寿 命长因有较大的孔径，属于粗过滤的材料，常用于筒式过滤器聚偏二氟乙烯（PVDF）:耐热并且化学稳定性好，能够很好地承受蒸汽灭菌的高 温，可以制作成亲水性的滤膜，在制药工业中注射用水过滤方面应用广泛，属于精 过滤的材料聚醚砜（PES）:属于亲水性材料，耐温、耐水解，常用于筒式过滤器对精度较高 的溶液进行精过滤。

尼龙:常用作液体的精过滤尼龙滤芯采用尼龙微滤膜为过滤介质，天然亲水性， 容易湿润，强度大，韧性好，无纤维脱落筒式过滤器较常用聚四氟乙烯（PTFE）:为疏水性材料，可制作成折叠式，聚四氟乙烯滤芯采用疏 水性聚四氟乙烯微滤膜或亲水性聚四氟乙烯微滤膜为过滤介质，是一种使用比较广 泛的过滤材料，耐热、化学稳定性好，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤，多用 于筒式过滤器3 除菌过滤器的选择及使用除菌过滤是药品生产中一种非常重要的除菌方法，对于非最终灭菌的注射剂而言， 它甚至是去除产品中微生物的唯一的一种手段对药品生产企业来说，首先应考虑 该如何选择除菌过滤器3.1 除菌过滤器的选择原则在选择过滤器时应以以下原则为基础，并通过相应的验证:（1） 过滤器的过滤材料与被过滤的成分之间不能有吸附作用，过滤材料在被过滤 的成分中不能释放物质，也不能有纤维脱落，即二者之间应当有良好的相容性2） 过滤器的完整性可以进行准确的检测，如使用气泡点、单向流试验等3） 选择的除菌过滤器的滤材可以经受121°C的蒸汽灭菌，并且微生物截留试验 合格生产工序选择适合的除菌过滤器通常是通过一系列膜片进行小试，通过囊式过滤器 的中试放大实验，来确定适用于生产工艺的最佳过滤器型号。

为了提高终端膜过滤器的载量，降低成本，生物制药中经常会对过滤组合进行优化 在膜过滤之前增加深层过滤器及表面过滤器因钛棒可起到澄清过滤的作用，其成 本低，经常被选为大过滤容量的深层过滤器，孔径可选择10m、5m或3m表 面过滤器成本较低，用于膜过滤之前，起到预过滤的作用，一般用聚醚砜或聚丙烯 材质，孔径可选择0.6m、0.45m或0.2m末端的膜过滤器比较昂贵，一般使用 最大过滤截留率的膜过滤器来达到最终过滤的效果，一般用聚醚砜材质，孔径可选 择0.2m 或0.1m3.2 除菌过滤器的使用从产品方面考虑，药液的无菌过滤应关注如下注意项：（1）过滤最好采用层级过 滤，可避免终端过滤器微生物数量太多，出现漏过的情况2）最好不要采用超 滤膜除菌，其不能达到除菌的要求3）在选取滤芯的时候，应充分考虑滤芯的 标示规格，是否为绝对孔径的除菌过滤；在滤芯正式投入使用前，应进行除菌过滤 滤芯的微生物挑战性试验；还要对滤芯的清洗、保存、灭菌等进行验证避免重复 使用有可能引起热原和微生物污染；更为重要的是，如采用除菌过滤进行无菌处理 应尽可能的采用多道滤芯，可降低滤芯出现破裂而造成微生物污染的风险等每批使用后，除菌级过滤器通常应当丢弃，如果选择重复使用液体除菌级过滤器进 行药品生产，需要进行验证，但该验证相当复杂，通常主要包括以下几点：（1） 重复使用的工艺和方式。

2） 需要模拟重复使用的最差条件建立验证参数3） 在最差条件参数下，进行完整性检测并选择过滤器批次和数量进行细菌截留 测试，还需进行溶出物检测，并评估是否要进行析出物检测4） 需要证明重复使用时，不同批次间对过滤器清洗的方法和清洁效果不会影响 药品质量重复使用的打褶滤芯损坏的根本原因在于其化学降解，局部的化学损坏和褶型顶端 变薄通常是因为流体在膜的顶端富集产生腐蚀，并在蒸汽条件下使这种作用加剧 重复使用的过滤器虽然也能显示出高度的细菌截留能力，但不能再符合 100%的缺 陷假单胞菌的截留率，并且使用标准的过滤器完整性测试不能检测出重复使用中过 滤器的损坏。