南京医科大学药理教研室.ppt

第十五章第十五章 镇静催眠药镇静催眠药 （（sedativ-hypnoticssedativ-hypnotics）） （（p130p130）） 牡丹江医学院牡丹江医学院牡丹江医学院牡丹江医学院 药理药理药理药理 张会常张会常张会常张会常 2004-8 2004-8 2004-8 2004-8•镇静催眠药的概念镇静催眠药的概念对中枢神经系统具有选择性对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物作用的药物 理想的催眠药应能依理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠需要纠正各种类型的失眠 (难入睡、易醒、早醒等难入睡、易醒、早醒等) ，引起完全类似于生理性，引起完全类似于生理性的睡眠的睡眠•理想的镇静催眠药理想的镇静催眠药• 苯二氮卓类（苯二氮卓类（ BDZs ））• 巴比妥类巴比妥类• 其它其它常用镇静催眠药常用镇静催眠药 苯二氮苯二氮卓卓 [分类分类 ]地西泮（地西泮（ 安定安定, t1/2=1/2=30-60h ））氟西泮（氟西泮（ 氟安定氟安定, t1/2/2=50-100））氯氮卓（氯氮卓（ 利眠宁利眠宁, t ½=5-15h ））奥沙西泮（奥沙西泮（ 舒宁舒宁, t1/2=5-10 三唑仑（三唑安定三唑仑（三唑安定,t1/21/2=2~4h ) ）1 抗焦虑作用抗焦虑作用•小于镇静量即有，消除患者焦小于镇静量即有，消除患者焦虑和不安、紧张、恐惧，以及因虑和不安、紧张、恐惧，以及因其而引起的胃肠功能紊乱和失眠。

其而引起的胃肠功能紊乱和失眠为常用药物为常用药物特点特点:用量小用量小,作用强作用强,选择性高选择性高,首选首选.•作用于边缘系统作用于边缘系统 地西泮地西泮（（ diazepam 安定）安定） [作用与应用]隔隔区区杏杏仁仁核核扣带回扣带回胼胝体胼胝体丘脑丘脑海马回海马回 边缘系统：新皮层和脑干间的结构，海马回、边缘系统：新皮层和脑干间的结构，海马回、杏仁核、隔区、扣带会、丘脑前部等组成，参与情杏仁核、隔区、扣带会、丘脑前部等组成，参与情感活动电刺激该区可引起异常放电，情绪异常电刺激该区可引起异常放电，情绪异常 该系统存在苯二氮该系统存在苯二氮卓卓受体，该类药物与受体，该类药物与BZ受体受体结合后，抑制边缘系统放电结合后，抑制边缘系统放电 2 镇静催眠作用镇静催眠作用 缩短入睡时间，延长睡眠持缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数续时间，减少觉醒次数优点优点：： 1).1).治疗指数高，对呼吸影响治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大，过量也不引小，安全范围大，过量也不引起麻醉或麻痹起麻醉或麻痹2).2).对对 REM REM 影响较小，停药后影响较小，停药后代偿性反跳较轻代偿性反跳较轻暂时性记忆缺失，利于忘记不良暂时性记忆缺失，利于忘记不良刺激。

刺激3.3.对肝药酶几无诱导作用，耐受对肝药酶几无诱导作用，耐受性小4.4.依赖性、戒断症状较轻依赖性、戒断症状较轻5.5.思睡、运动失调等副作用较轻思睡、运动失调等副作用较轻6 6抗焦虑有助于睡眠抗焦虑有助于睡眠 用于：神经官能症、麻醉前给用于：神经官能症、麻醉前给药、失眠、静脉用于心脏电击复药、失眠、静脉用于心脏电击复律前给药律前给药如地西泮、奥沙西泮、三唑仑如地西泮、奥沙西泮、三唑仑正常生理性睡眠正常生理性睡眠(非快非快动眼睡眠动眼睡眠)相相 1 期、期、 2 期、期、 3 期、期、 4 期期 延长延长 缩短缩短苯二氮卓类苯二氮卓类 ( 快快动眼睡眠动眼睡眠)相，相，与智力发育有关，可与智力发育有关，可见见“梦境梦境”停药则代偿性延长停药则代偿性延长 巴比妥类巴比妥类慢波睡眠慢波睡眠，，与机体与机体发育、体力恢复有关，发育、体力恢复有关，可见夜惊、夜游可见夜惊、夜游3 抗惊厥抗癫痫抗惊厥抗癫痫 临床上用于治疗破伤风、临床上用于治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态为首选别是对于癫痫持续状态为首选药。

如地西泮、硝西泮、氯硝药如地西泮、硝西泮、氯硝西泮4 中枢性肌松作用中枢性肌松作用 静脉肌松明显，氯硝西泮最明静脉肌松明显，氯硝西泮最明显（非镇静量即可）此作用在小剂显（非镇静量即可）此作用在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对量时抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经的易化，较大量增强脊髓脊髓神经的易化，较大量增强脊髓神经元突触前抑制，而抑制多突触神经元突触前抑制，而抑制多突触反射脑血管意外和脊髓损伤引起反射脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，缓解关节病变、腰肌的肌肉僵直，缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛劳损等所致的肌肉痉挛不影响正常活动不影响正常活动 GABAA 受体：配体门控受体：配体门控 Cl-通道通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓神经甾醇类神经甾醇类印防己毒素印防己毒素巴比妥巴比妥Cl-BDZ受体受体氯离子通道氯离子通道Cl-GABA++++-bGABAA受体：受体：a a、、a a、、b b、、b b、、r ra a地西泮地西泮 促进促进 GABA 与与 GABAA 受体结合受体结合 增加增加 Cl-通道开放的频率通道开放的频率 增强增强 GABA 能神经传递能神经传递功能和突触后抑制效应功能和突触后抑制效应 抗焦虑：杏仁核和海马抗焦虑：杏仁核和海马[作用机制作用机制] 地西泮地西泮 [体内过程体内过程] 弱碱性药物弱碱性药物 吸收好，肌注吸收不规则，吸收好，肌注吸收不规则，且血浓度低。

血浆蛋白结合率且血浓度低血浆蛋白结合率较高较高 99% 99%，但与其他高蛋白结，但与其他高蛋白结合率药物无明显竞争合率药物无明显竞争 脂溶性很高，易进入中枢，脂溶性很高，易进入中枢，易发生再分布易发生再分布 头昏、嗜睡、乏力；共济失头昏、嗜睡、乏力；共济失调；中毒见昏迷、呼吸抑制；调；中毒见昏迷、呼吸抑制； iv iv 过快可抑制呼吸和循环过快可抑制呼吸和循环功能功能 过量饮酒或用其他中枢抑制过量饮酒或用其他中枢抑制药加重中毒药加重中毒 耐受性、依赖性和成瘾性耐受性、依赖性和成瘾性（较巴比妥出现慢、轻）（较巴比妥出现慢、轻）[ [不良反应不良反应] ] 氟马西尼（氟马西尼（ flumazenil ，安易醒），安易醒） 初次静注初次静注0.1- 0.2mg，，每每60s重复一次直到清醒，重复一次直到清醒，再以静脉滴注维持，维持再以静脉滴注维持，维持量量0.1-0.4mg/h，， 急性中毒解救药物急性中毒解救药物 奥沙西泮奥沙西泮（（ oxazepam 舒宁）舒宁） 中效，焦虑及及伴焦虑的失眠、中效，焦虑及及伴焦虑的失眠、解酒症状。

久用可依赖解酒症状久用可依赖 硝西泮硝西泮（（nitrazepam,硝基安定）硝基安定） 失眠（维持失眠（维持6-8h）、癫痫（儿）、癫痫（儿童肌阵挛性发作、婴儿痉挛）童肌阵挛性发作、婴儿痉挛）氟西泮氟西泮（（ flurazepam,氟安定氟安定）） 长效，作用快、强而持久，用长效，作用快、强而持久，用于其他催眠药不能耐受的失眠于其他催眠药不能耐受的失眠肝肾病、妇女、儿童不宜肝肾病、妇女、儿童不宜氯氮氯氮卓卓(chlordiazepoxide,利利眠宁）眠宁） 中效中效,用于焦虑症、神经官用于焦虑症、神经官能症及失眠能症及失眠,戒酒症状有蓄戒酒症状有蓄积性积性三唑仑三唑仑（（ triazolam ，酣乐欣），酣乐欣） 短效，镇静催眠作用显著，短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效，催眠优于速效、强效、短效，催眠优于氟西泮失眠和焦虑症氟西泮失眠和焦虑症  新抗焦虑、催眠药新抗焦虑、催眠药丁螺环酮（布斯哌酮）丁螺环酮（布斯哌酮） 本药在小剂量就有明显抗焦虑，而无催本药在小剂量就有明显抗焦虑，而无催眠、抗惊厥、肌松作用，眠、抗惊厥、肌松作用， 作用与作用与GABA无关，作用需无关，作用需1周才能稳定周才能稳定，主要用于广泛性焦虑症。

主要用于广泛性焦虑症左匹克隆（依梦返）左匹克隆（依梦返） 作用、机制与作用、机制与BZ类相似，半衰期类相似，半衰期4—6h，，主要用于催眠，特点为，入睡快，延长睡眠主要用于催眠，特点为，入睡快，延长睡眠时间，醒后舒适，时间，醒后舒适， 哺乳妇女禁用，老年、肝功不良慎用或哺乳妇女禁用，老年、肝功不良慎用或减量久用成瘾，限用减量久用成瘾，限用4周第二节第二节 巴比妥类巴比妥类巴比妥类分类及用途巴比妥类分类及用途1 1. .长效长效 巴比妥巴比妥 镇静、催眠镇静、催眠 苯巴比妥苯巴比妥 抗惊厥、抗惊厥、 抗癫痫抗癫痫 戊巴比妥戊巴比妥 抗惊厥抗惊厥 异戊巴比妥异戊巴比妥 镇静、催眠镇静、催眠 司可巴比妥司可巴比妥 抗惊厥、镇静、抗惊厥、镇静、 催眠催眠 硫喷妥钠硫喷妥钠 静脉麻醉静脉麻醉巴比妥酸巴比妥酸[体内过程体内过程] 进入脑组织的速度与其脂溶进入脑组织的速度与其脂溶性成正比性成正比 脂溶性高：肝脏代谢，作用脂溶性高：肝脏代谢，作用时间短；脂溶性小：以原形自时间短；脂溶性小：以原形自肾脏排泄，作用时间长。

肾脏排泄，作用时间长 尿液尿液pH值对苯巴比妥的排值对苯巴比妥的排泄影响较大泄影响较大 [ 作用机制作用机制] 延长延长 Cl- Cl-通道开放时间，通道开放时间，增加增加 Cl- Cl-内流内流, ,引起超极化引起超极化 减弱或阻断谷氨酸介导减弱或阻断谷氨酸介导的除极的除极 较高浓度时抑制递质释较高浓度时抑制递质释放，具有拟放，具有拟GABA作用作用 镇静催眠镇静催眠剂量剂量时时抑制抑制脑干脑干网状结构上行激活系统网状结构上行激活系统  [药理作用与应用药理作用与应用] 选择性抑制中枢神经系统，选择性抑制中枢神经系统，随剂量增加出现镇静、催眠、随剂量增加出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，剂量过大抗惊厥和麻醉作用，剂量过大可抑制呼吸而致死可抑制呼吸而致死1.1.镇静催眠缩短镇静催眠缩短REMREM，缺点现，缺点现应用较少应用较少2.2.抗惊厥抗癫痫常用苯巴、戊巴、抗惊厥抗癫痫常用苯巴、戊巴、异戊巴；癫痫大发作和癫痫持异戊巴；癫痫大发作和癫痫持续状态用苯巴续状态用苯巴。

 硫喷妥钠用于短时静脉麻硫喷妥钠用于短时静脉麻醉和诱导麻醉，苯巴用于麻醉和诱导麻醉，苯巴用于麻醉前4.4.增强中枢性抑制药作用与增强中枢性抑制药作用与解热镇痛药合用；与中枢兴解热镇痛药合用；与中枢兴奋药如氨茶碱、麻黄碱合用，奋药如氨茶碱、麻黄碱合用，以对抗兴奋作用；用于其他以对抗兴奋作用；用于其他镇静催眠药停药反应镇静催眠药停药反应 巴比妥类的缺点巴比妥类的缺点 易产生耐受性和依赖易产生耐受性和依赖性，戒断症状明显性，戒断症状明显 诱导肝药酶，加速其诱导肝药酶，加速其他药物的代谢他药物的代谢 不良反应多，过量可不良反应多，过量可产生严重毒性产生严重毒性1.催眠量，后遗效应：宿醉催眠量，后遗效应：宿醉 (残留残留) [不良反应不良反应][中毒中毒] 表现：深度昏迷、高度呼吸抑表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭直接死因：深度呼吸肾功能衰竭直接死因：深度呼吸抑制抑制[解救解救] 维持血压和呼吸：吸氧，行人维持血压和呼吸：吸氧，行人工呼吸，气管切开工呼吸，气管切开 应用中枢兴奋药（回苏灵、贝应用中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）美格等） 用碳酸氢钠等碱性药物加速药用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄物排泄 其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛水合氯醛（氯醛氢氧化物）（氯醛氢氧化物） 入睡迅速，维持入睡迅速，维持 6 ～～ 8 小时。

小时刺激胃，刺激胃，过量损害心、肝、肾久服产生耐过量损害心、肝、肾久服产生耐受性、受性、依赖性和成瘾性依赖性和成瘾性甲丙氨酯甲丙氨酯（（ 眠尔通，安宁）眠尔通，安宁） 适用于老年患者，加剧癫痫大发适用于老年患者，加剧癫痫大发作作格鲁米特、甲喹酮格鲁米特、甲喹酮 上上3种久用成种久用成瘾瘾褪黑素褪黑素(melatonin,机械翻译）睡眠机械翻译）睡眠节律障碍节律障碍B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkSh9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$nVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(vnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2At!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYn。