对氨基苯磺酰胺(磺胺药物)的合成.pdf

实验八十三磺胺的制备磺胺药物是含磺胺基团合成抗菌药的总称，能抑制多种细菌和少数病毒的生长和繁殖，用于防治多种病菌感染磺胺药曾在保障人类生命健康方面发挥过重要作用，在抗菌素问世后，虽然失去了先前作为普遍使用的抗菌剂的重要性，但在某些治疗中仍然应用磺胺药的一般结构为：由于磺胺基上的氮原子的取代基不同而形成不同的磺胺药物虽然合成的磺胺衍生物多达一千种以上，但真正用于临床的只有为数不多的十多种，而且大多数磺胺药物R1和 R2为 H本实验将要合成的磺胺是最简单的磺胺类药物磺胺的制备从苯和简单的脂肪族化合物开始，其中包括许多中间体，这些中间体有的需要分离提纯出来，有的不需要精制就可直接用于下一步的合成合成路线：SO2NH RR1R2NSO2N H2H2N磺 胺 (SN )H NO3H2SO4N O2FeH OA cN H2N HC O CH3H OA cC lSO3HN H CO C H3SO2ClNH CO C H3SO2N H2NH2SO2N H2H3OH C O3N H3①②H2NSO2N HNS磺 胺 噻 唑 (ST )H2NSO2N HNN磺 胺 嘧 啶 (SD )H2NSO2N HCN H2N H磺 胺 胍 (SG )H2NSO2NH NNO CH3长 效 磺 胺 (SM P)一、 乙酰苯胺的制备Preparation of acetanilide 【目的与要求】1.掌握苯胺乙酰化反应的原理和实验操作。

2.进一步熟悉固体有机物的提纯的方法——重结晶基本原理】芳胺的乙酰化在有机合成中有着重要的作用, 例如保护氨基 一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰化衍生物，以降低芳胺对氧化降价的敏感性或避免与其它功能基或试剂（如 RCOCl ，－SO2Cl，HNO2等）之间发生不必要的反应同时，氨基经酰化后，降低了氨基在亲电取代 （特别是卤化） 中的活化能力， 使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中强度的第Ⅰ类定位基， 使反应由多元取代变为有用的一元取代；由于乙酰基的空间效应，对位取代产物的比例提高在合成的最后步骤，氨基很容易通过酰胺在酸碱催化下水解被游离出来芳胺可用酰氯、酸酐或冰醋酸来进行酰化，冰醋酸易得，价格便宜，但需要较长的反应时间， 适合于规模较大的制备酸酐一般来说是比酰氯更好的酰化试剂用游离胺与纯乙酸酐进行酰化， 常伴有二乙酰胺[ArN(COCH3)2] 副产物的生成 但如果在醋酸－醋酸钠的缓冲溶液中进行酰化，由于酸酐的水解速度比酰化速度慢的多，可以得到高纯度的产物但这一方法不适合于硝基苯胺和其它碱性很弱的芳胺的酰化本实验是用冰醋酸作乙酰化试剂的试剂与规格】苯胺 C.P. ≥99％冰醋酸 C.P. ≥99％【物理常数及化学性质】苯胺 (aniline)：分子量 93.13 ，沸点184℃，204d1.022, 20Dn 1.5863 。

微溶于水（3.7g/100g水） ，易溶于乙醇、乙醚和苯该品有毒，吸入、口服或皮肤接触都有危害乙酰苯胺 (acetanilide)：分子量 135.17 ，熔点114℃，204d1.219 微溶于冷水，易溶于乙醇、 乙醚及热水 本品具刺激性 避免皮肤接触或由呼吸和消化系统进入体内能抑N H2+CH3COO HN H CO CH3+H2O制中枢神经系统和心血管操作步骤】在 50mL圆底烧瓶中，加入10mL(10.2g, 0.11mol)苯胺[ 注 1]、15mL(15.7g, 0.26mol)冰醋酸及少许锌粉( 约 0.1g)[ 注 2], 装上一短的刺形分馏柱[ 注 3]，其上端装一温度计，支管通过支管接引管与接受瓶相连，接受瓶外部用冷水浴冷却将圆底烧瓶缓缓加热，使反应物保持微沸约15min然后逐渐升高温度，当温度计读数达到 100℃左右时，支管即有液体流出维持温度在100～110℃之间反应约1.5h, 生成的水及大部分醋酸已被蒸出[ 注 4]，此时温度计读数下降，表示反应已经完成在搅拌下趁热将反应物倒入200mL 冰水中[ 注 5]，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤粗产物用水重结晶，产量 9～10g，熔点 113～114℃。

附注】[1]久置的苯胺色深有杂质，会影响乙酰苯胺的质量，故最好用新蒸的苯胺[2]加入锌粉的目的，是防止苯胺在反应过程中被氧化，生成有色的杂质[3]因属少量制备，最好用微量分馏管代替刺形分馏柱分馏管支管用一段橡皮管与一玻璃弯管相连玻璃管下端伸入试管中，试管外部用冷水浴冷却[4]收集醋酸及水的总体积约为4.5mL. [5] 反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理故须趁热在搅动下倒入冷水中，以除去过量的醋酸及未作用的苯胺( 它可成为苯胺醋酸盐而溶于水) 思考题】1.假设用 8mL苯胺和 9mL乙酸酐制备乙酰苯胺，哪种试剂是过量的？乙酰苯胺的理论产率是多少？2.反应时为什么要控制冷凝管上端的温度在100～110℃？3.用苯胺作原料进行苯环上的某些取代反应时，为什么常常先要进行酰化？二、 对氨基苯磺酰胺的制备Preparation of sulfanilamide 【目的与要求】1.学习对氨基苯磺酰胺的制备方法2.通过对氨基苯磺酰胺的制备，掌握酰氯的氨解和乙酰氨基衍生物的水解基本原理】反应式：【试剂与规格】乙酰苯胺（自制）氯磺酸[ 注 1]C.P . ≥99％【物理常数及化学性质】对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide) ：分子量172.21，熔点163~164℃。

易溶于沸水、丙酮及乙醇，难溶于乙醚及氯仿操作步骤】1.对乙酰氨基苯磺酰氯在 100mL干燥的锥形瓶中，加入5g(0.037mol) 干燥的乙酰苯胺，用小火加热熔化[注2]瓶壁上若有少量水气凝结，应用干净的滤纸吸去冷却， 使熔化物凝结成块将锥形瓶置于冰水浴中冷却后，迅速倒入12.5mL(22.5g, 0.19mol)氯磺酸，立即塞上带有氯化氢导气管的塞子反应很快发生，若反应过于剧烈，可用冰水浴冷却待反应缓和后，旋摇锥形瓶使固体全溶，然后再在温水浴中加热10min 使反应完全[注3]将反应瓶在冰水浴中完全冷却后，于通风橱中充分搅拌下，将反应液慢慢倒入盛有75g 碎冰的烧杯中[注4]，用少量冷水洗涤反应瓶，洗涤液倒入烧杯中搅拌数分钟，并尽量将大块固体粉碎[注5]，使成颗粒小而均匀的白色固体抽滤收集，用少量冷水洗涤，压干，立即进行下一步反应[注6]2.对乙酰氨基苯磺酰胺将上述粗产物移入烧杯中，在不断搅拌下慢慢加入17.5mL 浓氨水（在通风橱内） ，立即发生放热反应并产生白色糊状物加完后， 继续搅拌15min，使反应完全 然后加入10mL水缓缓加热10min，并不断搅拌，以除去多余的氨得到的混合物可直接用于下一步的合成[注7]。

3.对氨基苯磺酰胺（磺胺）将上述反应物放入圆底烧瓶中，加入3.5mL 浓盐酸，加热回流0.5h冷却后，应得一几乎澄清的溶液，若有固体析出[注8]，应继续加热，使反应完全如溶液呈黄色，并有极少C6H5N H CO C H3+2H O SO2ClpClO2SC6H4NH CO CH3++H2SO4HC l+pNH2O2SC6H4N H CO CH3+H ClpC lO2SC6H4N H CO CH3N H3pN H2O2SC6H4N H CO CH3+H2OpN H2O2SC6H4NH2+CH3CO2Hm.p. 149℃m.p. 219~220 ℃m.p. 165~166℃量固体存在时，需加入少量活性炭煮沸10min，过滤将滤液转入大烧杯中，在搅拌下小心加入碳酸钠[注9]至碱性（约4g） 在冰水浴中冷却，抽滤收集固体，用少量冰水洗涤，压干粗产物用水重结晶（每克产物约需12mL 水） ，产量3~4g，熔点 161~162℃磺胺的红外和核磁共振图谱参见附录七图5.19 附注】[1]氯磺酸对皮肤和衣服有强烈的腐蚀性，暴露在空气中会冒出大量氯化氢气体，遇水会发生猛烈的放热反应，甚至爆炸，故取用时需加小心。

反应中所用仪器及药品皆需十分干燥，含有氯磺酸的废液不可倒入废液缸中工业氯磺酸常呈棕黑色，使用前宜用磨口仪器蒸馏纯化，收集148~150℃的馏分[2]氯磺酸与乙酰苯胺的反应相当激烈，将乙酰苯胺凝结成块状，可使反应缓和进行，当反应过于剧烈时，应适当冷却[3]在氯磺化过程中，将有大量氯化氢气体放出，为避免污染室内空气，装置应严密，导气管的末端要与接收器内的水面接近，但不能插入水中，否则可能倒吸而引发严重事故！[4]加入速度必须缓慢，并充分搅拌，以免局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解这是实验成功的关键[5]尽量洗去固体所夹杂和吸附的盐酸，否则产物在酸性介质中放置过久，会很快水解，因此在洗涤后，应尽量压干，且在1~2h 内将它转变为磺胺类化合物[6]粗制的对氨基苯磺酰氯久置容易分解，甚至干燥后也不可避免，若要得到纯品，可将粗产物溶于温热的氯仿中，然后迅速转移到事先温热的分液漏斗中，分出氯仿层，在冰水浴中冷却后即可析出结晶纯粹对氨基苯磺酰氯的熔点为149℃[7]为了节省时间，这一步的粗产物可不必分出若要得到产品，可在冰水浴中冷却，抽滤，用冰水洗涤，干燥即得粗品用水重结晶，纯品熔点为219~220℃ 。

[8]对乙酰氨基苯磺酰胺在稀酸中水解成磺胺，后者又与过量的盐酸形成可溶性的盐酸盐，所以水解完成后，反应液冷却时应无晶体析出由于水解前后溶液中氨的含量不同，加3.5mL 盐酸有时不够，因此，在回流至固体完全消失前，应测一下溶液的酸碱性，若碱性不够，应补加盐酸继续回流一段时间[9]用碳酸钠中和滤液中的盐酸时，有二氧化碳伴生，故应控制加入速度并不断搅拌使其逸出磺胺是一两性化合物，在过量的碱溶液中也易变成盐类而溶解故中和操作必须仔细进行，以免降低产量思考题】1.为什么在氯磺化反应完成以后处理反应混合物时，必须移到通风橱中，且在充分搅拌下缓缓倒入碎冰中？若在倒完前冰就化完了，是否应补加冰块？为什么？2.为什么苯胺要乙酰化后再氯磺化？直接氯磺化行吗？3.如何理解对氨基苯磺酰胺是两性物质？试用反应式表示磺胺与稀酸和稀碱的作用。