2014乳腺癌内分泌治疗年度进展.ppt

2014乳腺癌内分泌治疗 年度进展内分泌进展回顾p 预防： IBIS-1p 辅助： TEXT 31:2942-2962.TAM预防乳腺癌四项大型研究结论•20年随访后，5年他莫昔芬在预防乳腺癌事件方面显示出明显的长期获益– 所有乳腺癌：7.8% vs. 12.3%– 浸润性ER+：4.9% vs. 8.3%•研究期间未接受HRT治疗的女性获益更为显著 (38% vs. 12%; P=0.04)•未降低乳腺癌死亡率– 10年后观察到他莫昔芬组增加了死亡事件– 由于之前估计有潜在18%的降低，仅有12%的效力观察到乳腺癌死亡率的降低– 10年后ER-乳腺癌增加了死亡事件•10年后总体死亡率未增加(95 vs. 96)– 未显著增加子宫内膜癌死亡事件(5 vs. 0)•他莫昔芬在降低乳腺癌发生率方面有明确获益，但对死亡的影响不确定Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.IBIS-1比较他莫昔芬联合卵巢功能抑制与他莫昔芬 单药辅助治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌 的随机对照研究：SOFT研究Francis P, et al. 2014 SABCS S3- 08.SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月 主要分析 (n=2033)；中位随访5.6年两个患者队列 (分层)无化疗 (47%) 绝经前，术后12周内 (中位自手术时间1.8个月)既往化疗 (53%) 完成化疗后仍为绝经前* 完成化疗8周内随机 (中位自手术时间8.0个月)*根据本地评估的绝经前水平随机分组他莫昔芬5年 (n=1018)他莫昔芬5年 +OFS 5年 (n=1015)依西美坦5年 +OFS 5年 (n=1014)主要终点：DFS• 浸润性复发(局部/区域/远处)• 浸润性对侧乳腺癌• 二次非乳腺浸润性恶性肿瘤• 非既往肿瘤事件引起的死亡 次要终点：• 无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性 复发或对侧乳腺癌• 无远处复发间期(DRFI)• OS统计学考量•ITT分析，根据化疗(是/否)，淋巴结状态(+/-)分层 •最初计划在发生783个DFS事件后进行三个配对比较以期检测到 HR=0.75(=0.0167) •相比于预期，入组患者更老、更低危、DFS更好 •2011年修订了研究方案(在获得疗效数据前) •调整研究方案后： – 主要分析为：T+OFS vs. T – 中位随访至少5年后 – 预期发生186个DFS事件，80%的效力以检测到T+OFS vs. T的 HR=0.665 (双侧=0.05) – 根据既往化疗(是/否)进行的分析是前瞻性设定的 – E+OFS vs. T成为次要目的E+OFS vs. T+OFS与TEXT研究(Pagani et al. NEJM 2014)进行了合并分析 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.主要分析：患者特征Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.既往未接受化疗 47% (n=949)既往接受化疗 53% (n=1084)总体 (n=2033)中位年龄46岁40岁43岁淋巴结+9%57%35%肿瘤>2cm14%47%32%1级41%14%27%2级7%35%22%HER2+4%18%12%自手术后中位时间1.8个月8.0个月3.2个月主要分析：DFS 中位随访5.6年多变量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.100806040200 0123456自随机化后时间 (年)无疾病生存率(%)T (n=1018) 事件数=160 5年DFS=84.7%T+OFS (n=1015) 事件数=139 5年DFS=86.6%HR=0.83 (95%CI: 0.66-1.04) P=0.10全文已经于2014年12月11日发表于NEJM Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.0.250.501.002.004.001015473 5421015473 5421015473 5421015473 5421018476 5421018476 5421018476 5421018476 54213932 10712023 97897 82478 3916038 12214024 116966 90592 5786.693.4 80.788.495.1 82.591.398.7 84.896.799.2 94.584.793.3 77.186.495.8 78.090.798.6 83.695.199.8 90.90.83(0.66-1.04)0.83(0.52-1.34) 0.82(0.64-1.07)0.81(0.63-1.03)0.95(0.54-1.69) 0.78(0.60-1.02)0.88(0.66-1.18)1.16(0.39-3.44) 0.87(0.64-1.17)0.74(0.51-1.09)3.84(0.81-18.08) 0.64(0.42-0.96)0.100.960.090.540.400.620.130.03所有患者否是所有患者否是所有患者否是所有患者否是DFS既往化疗无乳腺癌既往化疗无远处复发既往化疗OS既往化疗他莫昔芬-OFS 他莫昔芬 他莫昔芬-OFS他莫昔芬 他莫昔芬-OFS 他莫昔芬患者数事件数5年DFS(%)终点HR (95%CI)P值他莫昔芬-OFS较好他莫昔芬较好次要终点T+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低19%, P=0.09 E+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低36%，5年BCFI>90%Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.100806040200 0123456100806040200 0123456 自随机化后时间 (年)自随机化后时间 (年)DFSBCFI无疾病生存率(%)T T+OFS E+OFST T+OFS E+OFS无乳腺癌百分比(%)N事件数5年%HR95%CIT101816084.7T+OFS 101513986.60.83 0.66-1.04E+OFS 101411389.00.68 0.53-0.86N事件数5年%HR95%CIT101814086.4T+OFS 101512088.40.81 0.63-1.03E+OFS 10149490.90.64 0.49-0.83主要分析以及根据化疗分层的事件数 中位随访5.6年Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.主要分析 T+OFS vs. T (n=2033)既往未接受化疗 (n=949)既往接受化疗 (n=1084)DFS事件29970229BCFI事件26047213DRFI事件18513172二次非乳腺癌作为 DFS事件362115死亡106 (5%)1096绝经前无化疗亚组该队列患者的临床病理学特征较为低危 • 40岁90%，淋巴结阴性91%，肿瘤2cm85%，1级41%Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.100806040200 0123456100806040200 0123456自随机化后时间 (年)自随机化后时间 (年)无乳腺癌百分比(%)无远处复发百分比(%)无乳腺癌间期无远处复发间期T T+OFS E+OFST T+OFS E+OFSN事件数5年%HR95%CIT4762495.8T+OFS 4732395.10.950.54- 1.69E+OFS 4701497.10.590.31- 1.14N事件数5年%HR95%CIT476698.6T+OFS 473798.71.160.39- 3.44E+OFS 470399.30.520.13- 2.07绝经前既往化疗后亚组T+OFS vs. T：5年BCFI绝对获益 - 4.5% E+OFS vs. T：5年BCFI绝对获益 – 7.7%，5年DRFI绝对获益 – 4.2%Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.100806040200 0123456100806040200 0123456自随机化后时间 (年)自随机化后时间 (年)无乳腺癌百分比(%)无远处复发百分比(%)无乳腺癌间期无远处复发间期T T+OFS E+OFST T+OFS E+OFSN事件数5年%HR95%CIT54211678.0T+OFS 5429782.50.780.60- 1.02E+OFS 5448085.70.650.49- 0.87N事件数5年%HR95%CIT5429083.6T+OFS 5428284.80.870.64- 1.17E+OFS 5446787.80.720.52- 0.9814%65%61%PAM 50Lum A32%41%Lum B58%59%主要终点：肿瘤细胞增殖变化 (Ki67)次要终点：肿瘤细胞凋亡的诱导作用 (半胱天冬酶-3)安全性与耐受性主要终点：几何平均Ki67明显抑制*几何平均Ki67抑制定义为：Ln(Ki67d15)-Ln(Ki67基线)Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.-20-40-60-80A (n=26)A+P (n=44)-66.0%-83.8%平均Ki67抑制(%)P=0.004 A+P/A比率 (95%CI): 0.48 (0.29-0.78)各亚组的Ki67抑制Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.00.511.52Luminal ALuminal BKi67≤ 14%Ki67>14%PgR阳性PgR阴性/?所有患者(n=20)(n=33)(n=26)(n=44)(n=55)(n=15)1.01 (0.45-2.26)0.37 (0.18-0.76)0.59 (0.25-1.36)0.41 (0.22-0.74)0.56 (0.32-0.97)0.16 (0.04-0.59)几何平均Ki67抑制支持阿那曲唑+Pictilisib支持阿那曲唑0.48 (0.29-0.78)凋亡变化 (半胱天冬酶-3)Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.-5-10-15-20AA+P-10.4%-13.9%P=0.90半胱天冬酶-3平均变化 (%)95%CI -43.6-42.295%CI -45.0-34.7凋亡变化 (%) [半胱天冬梅-3(%), (几何平均, 95%CI)]结论• 对于ER+早期乳腺癌，阿那曲唑联合PI3K抑制剂Pictilisib显著增加抗增殖效应• 亚组分析提示，Pictilisib治疗Luminal B型或高增殖肿瘤的获益更多• 在阿那曲唑基础上增加PI3K抑制剂Pictilisib不增加肿瘤细胞凋亡• 该联合方案的安全性可接受，且与其他研究一致Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.MBC FERGI II期研究设计Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.• ER+、HER2-、绝经后的晚期乳腺癌 • 既往辅助或MBC AI治疗 (PD<6mo) • ECOG PS 0,1 • 接受过0-1线化疗或≤2个 内分泌治疗方案氟维司群 500mg1+ pictilisib 340mg QD治疗 直至 PD2pictilisib +氟维司群交 叉R氟维司群500mg1+ 安慰剂 QD治疗 直至 PD2氟维司群联合Pictilisib PI3K抑制剂 VS 。