白蛋白结合型紫杉醇.ppt

纳米白蛋白结合型紫杉醇纳米白蛋白结合型紫杉醇（（nab ® -Paclitaxel，，Abraxane））唯一唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物•白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的作用机制•白蛋白结合型紫杉醇的白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数       -非小细胞肺癌非小细胞肺癌       -胰腺癌胰腺癌       -黑色素瘤黑色素瘤       -卵巢癌卵巢癌       -胃癌胃癌                  •小结小结目录目录目录目录nab-paclitaxel 研发背景研发背景（（nanoparticle albumin-bound paclitaxel））•紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效也是较肯定的临床疗效也是乳腺癌乳腺癌、、卵巢癌和非小细卵巢癌和非小细胞肺癌标准胞肺癌标准治疗治疗方案方案的主要构成成分的主要构成成分•传统紫杉传统紫杉类药物类药物的局限性的局限性–紫杉类药物紫杉类药物难难溶于水溶于水，，因此因此需要特殊的需要特殊的溶剂溶剂(有毒有毒)：：•CrEL®(聚乙烯蓖麻聚乙烯蓖麻油油)，用于，用于溶解紫杉醇溶解紫杉醇•吐温吐温80®(美洲卜内门公司美洲卜内门公司)，用于，用于溶解多西他赛溶解多西他赛紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水高度不溶于水, 需要需要使用使用助溶剂助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：降低化疗疗效降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇溶剂胶束包裹了紫杉醇增加毒性反应增加毒性反应超敏反应超敏反应增加骨髓抑制增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应神经轴突变性和脱髓鞘反应使用不方便使用不方便需要常规支持治疗需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出溶剂可使增塑剂滤出改变生物利用度改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关瘤活性有关影响合并用药的疗效影响合并用药的疗效延长输液时间延长输液时间需要特殊的输液管道需要特殊的输液管道激素预处理激素预处理生长因子支持生长因子支持延长神经病变的持续时间延长神经病变的持续时间体液潴留体液潴留1.Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–112.Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219大的胶束大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成•循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中•导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的对照组血浆对照组血浆血浆血浆＋溶剂型＋溶剂型紫杉醇紫杉醇•利用独特的纳米技术使疏水性利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂剂•利用了利用了白蛋白天然的独特转运机制白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度更高的肿瘤细胞内浓度白蛋白白蛋白紫杉醇紫杉醇纳米白蛋白紫纳米白蛋白紫杉醇颗粒杉醇颗粒2D2D概念图概念图纳米白蛋白紫杉醇（纳米白蛋白紫杉醇（AbraxaneAbraxane）：第一个基）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物6白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:–线性药代动力学 [1]–Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 [2]–与白蛋白结合蛋白粘附的潜力–单层内皮细胞运输穿透能力更强 [3]–肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% [3]白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇作用机制溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白8白蛋白白蛋白平均大小平均大小 130 nm130 nm紫杉醇紫杉醇进入血液进入血液循环循环肿瘤血管内皮肿瘤血管内皮细胞细胞紫杉醇紫杉醇白蛋白白蛋白SPARC肿瘤间质肿瘤间质gp60 受体受体由由gp60受体和窖蛋白介受体和窖蛋白介导的跨细胞转运导的跨细胞转运浓度低于阈值时，分散溶解为独立浓度低于阈值时，分散溶解为独立的白蛋白结合型紫杉醇复合体的白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白白蛋白-紫杉紫杉醇复合物醇复合物白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇随着与随着与SPARC的结的结合而在肿瘤中累积合而在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇诱导肿紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡瘤细胞凋亡细胞膜穴样细胞膜穴样凹陷和囊泡凹陷和囊泡nab-paclitaxel 独特的作用机制：独特的作用机制：主动转运与靶向肿瘤的过程主动转运与靶向肿瘤的过程与与gp60受体结合受体结合激活激活caveolin-1形成形成囊泡穿过内皮细胞囊泡穿过内皮细胞与与SPARC结合结合进入肿瘤细胞进入肿瘤细胞诱导凋亡诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高•白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2•与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础的颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白10白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高•白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织•白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml, P<0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h · ng/ml, P=0.00002)1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-CA019].3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344以平均值以平均值±±标准差显示的游离紫杉醇浓度标准差显示的游离紫杉醇浓度- -时间关系时间关系1,2未结合的紫杉醇浓度未结合的紫杉醇浓度(ng/mL)Time (hours)012345678910111213更高的更高的 Cmaxnab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射分钟注射CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射小时注射10001001011与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动药代动力学呈线性关系力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂量有助于医生根据需要调整用药剂量•即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例 •传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的–原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4图标来自参考文献 1 to 3.1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190.2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044.3. Celgene Corporation. Data on file.4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.Dose (mg/m2)Total paclitaxel 1,2AUC (µmol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel: 30-minute infusionCrEL Paclitaxel: 3-hour infusionCremophor® is a registered trademark of BASF.nab® is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics.Hours紫杉醇紫杉醇 (nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的是传统紫杉醇的1.33倍倍 (P < .0001)nab-PaclitaxelCrEL Paclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为 20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.•荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高露剂量比泰素高33%纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性•正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-A590].相同浓度相同浓度纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇的浓度比的浓度比放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值1,2.肿瘤肿瘤肌肉肌肉脑脑脾脾肾肾肺肺肝肝心心高高26% 低低56% 低低49% 低低42% 低低51% 低低32% 低低46% 低低19% 1.41.20.80.60.40.201白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量等剂量白蛋白结合型紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（（30mg/kg）疗效比较）疗效比较Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据等毒性剂量等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较(每组每组N = 5，，IV qd x 5 天天)前列腺前列腺 卵巢癌卵巢癌肺癌肺癌 Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低更高疗效的同时毒性反应更低Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24LD50•ABX 在小鼠的半数致死剂量（在小鼠的半数致死剂量（LD50）比）比 Taxol 高约高约1.5倍倍•ABX 在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻轻Nab-TecTM 白蛋白结合纳米技术带来的优势白蛋白结合纳米技术带来的优势l““三高一低三高一低””：： - -高剂量高剂量 （可大幅提高紫杉醇的用量）（可大幅提高紫杉醇的用量）    - -高肿瘤组织分布高肿瘤组织分布    - -高疗效高疗效     - -低毒性低毒性l 使用方便：使用方便： - -无需抗过敏预处理无需抗过敏预处理 - -无需特殊输液装置无需特殊输液装置 -30 -30分钟可完成输液分钟可完成输液白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 （（ABX））独特的作用机制转化为更优的临床疗效独特的作用机制转化为更优的临床疗效ABX + 卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC 的 III 期临床 研究中显示出更高的疗效3 有效率 提高 31%，对鳞癌疗效更好。

肺癌肺癌 一线转移性黑色素瘤的 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5黑色素瘤黑色素瘤乳腺癌乳腺癌2005年内在美国首先被批准，2008年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率 和更长的无进展生存期1,2胰腺癌胰腺癌III 期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4 1.Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3618. 2.2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3.3 . Mark A. Socinski, et al. J Clin Oncol.2011;39:58484. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma [oral]. Oral presented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, USA.•FDA已经批准用于：已经批准用于：    联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内个月内复发的乳腺癌；复发的乳腺癌；    局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗•NCCN推荐推荐 白蛋白结合型紫杉醇可以用于：白蛋白结合型紫杉醇可以用于：    转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌•FDA授予孤儿药授予孤儿药(Orphan drug)资格用于：资格用于：   IIb – IV期期黑色素瘤和胰腺癌黑色素瘤和胰腺癌 （（区别于传统溶剂型紫杉醇区别于传统溶剂型紫杉醇））•白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的作用机制•白蛋白结合型紫杉醇的白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数       -非小细胞肺癌非小细胞肺癌       -胰腺癌胰腺癌       -黑色素瘤黑色素瘤       -卵巢癌卵巢癌       -胃癌胃癌                  •小结小结目录目录目录目录Nab-paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据治疗转移性乳腺癌关键研究数据Ø白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）Ø白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803iv, 静脉给药静脉给药随机分组随机分组 (1:1)n = 460白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟 每每3周给药一次周给药一次 无标准预处理无标准预处理溶剂紫杉醇溶剂紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时 每每3周给药一次周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Abraxane®欧美多中心临床研究欧美多中心临床研究CA012 所有接受治疗患者所有接受治疗患者一线治疗患者一线治疗患者Abraxane (n = 229)Taxol(n = 225)Abraxane (n = 97)Taxol(n = 89)CR+PR (%)33%19%42%27%95% 可信区可信区间间27–39%14–24%27–39%14–24%P 值值†P < 0.001P < 0.001 †Cochran-Mantel-Haenszel test总有效率总有效率(ORR)Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803Note: P value from log-rank testABRAXANE® (n = 229)TAXOL® (n = 225)中位中位 = 23.0 weeks  (19.4–26.1)中位中位 = 16.9 weeks  (15.1–20.9)P = 0.006HR = 0.75至至疾病进展时间疾病进展时间(TTP)明显延长明显延长1.000.750.500.250.00未进展患者比例未进展患者比例周周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 HR, 风险比风险比 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803二线以上的患者总生存明显延长二线以上的患者总生存明显延长(OS) ABRAXANE® (n = 131)TAXOL® (n = 136)中位中位 = 56.4 周周  (45.1–76.9)中位中位= 46.7 周周  (39.0–55.3)1.000.750.500.250.00生存概率生存概率周周0    8    16    24    32  40   48    56   64   72    80   88   96  104 112 120 128 136  144 P = 0.024HR = 0.73Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803治疗相关治疗相关毒性毒性ABRAXANE®（ （n = 229） ）TAXOL®（ （n = 225） ）不良事件不良事件3度度4度度3度度4度度P value†中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (%)25%  9%32%22%< 0.001血小板减少血小板减少 (%)< 1%0< 1%00.290贫血贫血 (%)< 1%< 1%0 < 1%0.279发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少 (%)< 1%< 1%< 1%00.491过敏过敏(%)001%00.150面红面红 (%)0000< 0.001感觉神经病变感觉神经病变 (%)10%02%0< 0.001疲劳疲劳 (%)8%< 1%3%< 1%0.062肌痛肌痛 (%)7%02%00.567呕吐呕吐(%)3%< 1%1%00.022水肿水肿 (%)00< 1%00.851†对所有级别进行了对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel 检验检验Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–78033度感觉神经病变发生率和缓解时间度感觉神经病变发生率和缓解时间白蛋白结合紫杉醇白蛋白结合紫杉醇 n = 229泰素泰素 n = 225P 值值†3度感觉神经病变度感觉神经病变24 (10%)5 (2%)p=0.028缓解至缓解至1或或2度的中位时间度的中位时间22 天天可信区间可信区间 17 – 22 79 天天*可信区间可信区间 22- 129NS*AE data on file Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803结论：结论：白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更好疗效更佳，安全性更好Ø与溶剂型紫杉醇相比，与溶剂型紫杉醇相比，ORR明显提高，明显提高，TTP明显延长明显延长，，二线治疗二线治疗的转移性乳腺癌患者的转移性乳腺癌患者OS明显延长明显延长 Ø尽管紫杉醇的尽管紫杉醇的剂量增加了剂量增加了49%，，4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少发生率明显低发生率明显低于于溶剂型紫杉醇组溶剂型紫杉醇组；虽然；虽然3度神经病变度神经病变较多，但较多，但缓解缓解迅速迅速（中位缓（中位缓解时间为解时间为22天）天）Ø尽管尽管未使用预防给药未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生未发生严重严重过敏反应过敏反应CA024CA024：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗mBCmBCD组组: 多西他赛多西他赛 100 mg/m2 q3wn = 74A组组: 300 mg/m2       q3wn = 76C组组: 150 mg/m2   qw  3/4n = 74B组组: 100 mg/m2   qw  3/4n = 76随机化随机化N=300•主要终点主要终点: ORR•次要终点次要终点: DCR, PFS, OS•疗效由独立影像学医生和研究者共同评估疗效由独立影像学医生和研究者共同评估•采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的客观缓解率研究者评价的客观缓解率( (ORRORR，，RECISTRECIST标准标准) )Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74)300 mg/m2q3w(A: n = 76)100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76)150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74)A 对比对比 DNS63%74%39%%46%B 对比对比 DP = 0.002C 对比对比 DP < 0.001A 对比对比 B: P = 0.024A 对比对比 C: P = 0.002B 对比对比 C: NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇NS, 无统计学差异无统计学差异 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的疾病控制率研究者评价的疾病控制率DCRDCR ( (ORR + SD>16ORR + SD>16周周) )Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74)300 mg/m2q3w(A: n = 76)100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76)150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74)A 对比对比 DNS83%91%69%%72%B 对比对比 DP = 0.009C 对比对比 DP = 0.005A 对比对比 B: NSA 对比对比 C: P = 0.014B 对比对比 C: NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇NS, 无统计学差异无统计学差异 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.0 0     3     3      6      6        9        9       12       12 15 15     18    18      21      21     24    24月月月月1.000.750.500.250.00未进展比例未进展比例未进展比例未进展比例白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇300 mg/m300 mg/m2 2 q3w (A) q3w (A)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m100 mg/m2 2 qw (B) qw (B)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m150 mg/m2 2 qw (C) qw (C)多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛   100 mg/m100 mg/m2 2 q3w (D) q3w (D)疗法疗法中位中位PFS (月月)与多西他赛与多西他赛对比的对比的P值值白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 14.6P = 0.012HR = 0.568多西他赛多西他赛 (D)100 mg/m2 Q3W7.8N/AA vs B; P = 0.076, HR = 0.702B vs C; P = 0.001; HR = 1.972白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的研究者评价的PFSGradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 CA024 最终生存数据最终生存数据中位中位 OS (月月)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇多西他赛多西他赛300 mg/m2 q3w(n = 76)A100 mg/m2 qw (n = 76)B150 mg/m2 qw  (n = 74)C100 mg/m2 q3w (n = 74)DPHR研究者评估研究者评估27.722.233.826.6总体: 0.047C vs B: 0.008C vs D: NS -0.5750.688•研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长§150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性§白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致: §年龄 <65 或 ≥65 §内脏转移 或 无内脏转移§内脏转移病灶数 <5 或 ≥5 §绝经前 或 绝经后Selected adverse eventsanab-Paclitaxel Docetaxel300 mg/m2 q3w(n = 76)100 mg/m2 qw 3/4 (n = 76)150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74)100 mg/m2 q3w (n = 74)神神经病病变,b n (%)3级4级16 (21)07 (9)016 (22)09 (12)0疲疲劳, n (%)3级4级4 (5)0003 (4)014 (19)0中性粒中性粒细胞减少胞减少,c n (%)3级4级dNadir neutrophil count, mean ± SD, ×109/L28 (37)5 (7)1.21 ± 1.0015 (20)4 (5)1.51 ± 0.96 26 (35)7 (9)1.11 ± 0.6314 (19)54 (75)0.38 ± 0.343 3级感觉神经病变恢复至级感觉神经病变恢复至2 2级级及以下所需平均时间（天）及以下所需平均时间（天）22222041安全性结果安全性结果 Gradishar WJ et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 75].CA024结论•基于生存结果, ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好的临床获益/风险比–在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床的显著生存获益–OS 获益与研究者评估的 ORR 和 PFS 获益趋势一致–OS 获益在各患者亚组中保持一致•基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2每周方案组33.8个月的OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据•白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快2008起 NCCN治疗指南已有推荐2009 NCCN治疗指南推荐了剂量Socinski,MA， et al. JCO 2012白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌ⅢⅢ期临床试验期临床试验 （（CA031CA031））研究依据含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15-25％ (Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar 2005)中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效一项探索剂量的非随机Ⅱ期临床试验•一项分7个研究组的研究评估nab-P/Carbo.每周和每3周给药一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)•白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天) 联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显示出最佳治疗指数–RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月–3/4级毒性反应：中性粒细胞减少64%，神经病变8%，血小板减少20%，贫血16%•基于Ⅱ期临床试验结果，Ⅲ期临床试验设计为评估比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLCIIIb/IVIIIb/IV期期期期NSCLCNSCLC，未经，未经，未经，未经过针对转移性疾病的治过针对转移性疾病的治过针对转移性疾病的治过针对转移性疾病的治疗疗疗疗PS 0-1PS 0-1 N  N = = 1,0521,052白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m100 mg/m2 2   第第第第1, 8, 151, 8, 15天天天天卡铂卡铂卡铂卡铂 AUC 6  AUC 6 第第第第1 1天天天天21 21 天为一周期天为一周期天为一周期天为一周期无需预处理无需预处理无需预处理无需预处理1:11:1紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 200 mg/m 200 mg/m2 2   第第第第1 1天天天天   卡铂卡铂卡铂卡铂 AUC 6  AUC 6 第第第第1 1天天天天21 21 天为一周期天为一周期天为一周期天为一周期地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松+ +抗组胺药预处理抗组胺药预处理抗组胺药预处理抗组胺药预处理研究设计研究设计分层因素分层因素:•分期 (IIIb vs IV)•年龄 (<70 vs ≥ 70)•性别•组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌)•地区患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变主要研究终点主要研究终点: •独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究终点次要研究终点: •PFS 及OS•疾病控制率•安全性 （NCI CTCAE v3）患者入组情况计划入组：计划入组：2007年年12月月14日日-2009年年8月月1日日实际入组：实际入组： 2007年年12月月14日日-2009年年7月月14日日计划随访：计划随访：18个月个月入选患者：入选患者：1052例例有效性评估：有效性评估：1052例例毒性评估：毒性评估：1038例例加拿大加拿大4%(6个中心个中心)美国美国12%(25个中心个中心)俄罗斯俄罗斯45%(29个中心个中心)乌克兰乌克兰24%(16个中心个中心)日本日本14%(21个中心个中心)澳大利亚澳大利亚1%(5个中心个中心)*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis患者基线情况患者基线情况ab-P/C(n=521)P/C(n=531)All Patients(N=1052)Age, median (range) years <65 years, n (%) ≥65 years, n (%)60 (28, 81)360 (69)161 (31)60 (24, 84)348 (66)183 (34)60 (24, 84)708 (67)344 (33)Male, n (%)392 (75)397 (75)789 (75)ECOG Performance Status 0 1 2133 (26)385 (74)3 (<1)113 (21)416 (78)2 (<1)246 (23)801 (76)5 (<1)Histology, n (%) * Adenocarcinoma Squamous Cell Carcinoma Large Cell Carcinoma Other254 (49)228 (44)9 (2)29 (6)264 (50)221 (42)13 (2)33 (6)518 (49)450 (43)22 (2)62 (6)Stage at Randomization, n (%) Stage IIIb Stage IV108 (21)413 (79)110 (21)421 (79)218 (21)834 (79)Prior Chemotherapy, n (%)12 (2)8 (2)20 (2)Note: Only ITT was a prespecified endpoint* P = 0.005* P < 0.001P = 0.808Percent ResponsesP = 0.013P = 0.196主要终点: ORR by Independent ReviewHistologyAge Stratum次要终点：PFS和OSOS：风险因素分层总生存分层分析治疗相关的3/4级不良反应* P<0.05 in favor of P/C† P<0.05 in favor of ab-P/CITT Population≥70 years of ageNCI CTCAE ab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液学不良事件血液学不良事件 粒细胞减少 血小板减少症 贫血 发热性粒细胞减低47%18%28%1%58%†9%*7%*1%55%23%23%073%†14%10%*2%非血液学不良事件 疲劳 感觉神经病变 厌食 恶心 肌痛5%3%2%<1%<1%6%12%†<1%<1%2%†4%7%1%1%014%23%†01%2%3级及以上神经毒性恢复至1级的平均时间 (天)38104----结结 论论•在此在此ⅢⅢ期随机临床试验中，期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇组的客观缓白蛋白结合型紫杉醇组的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组解率显著高于溶剂型紫杉醇组 (33%vs 25%,P(33%vs 25%,P=0.005)=0.005)•白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为患者中的缓解率分别为41%vs 24% (P41%vs 24% (P<0.001)<0.001)•白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了北美患者北美患者（（12.712.7月月 Vs. Vs. 9.89.8月，月，P=0.008P=0.008））及及≥70≥70岁的老年患者岁的老年患者（（19.919.9月月 vs. 10.4 vs. 10.4月，月，P=0.009P=0.009）的生存期。

的生存期•白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少•与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小贫血和血小板减少发生较多板减少发生较多2009年起年起NCCN 已有推荐已有推荐FDA批准用批准用ABX联合卡铂用于局部晚期或转移性联合卡铂用于局部晚期或转移性NSCLC一线治疗一线治疗CA046每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机 III 期研究期研究(MPACT)DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler® nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.临床前研究临床前研究•人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后进行四组治疗：对照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他滨（G）、A+G。

•A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%, 36% 和 55%•A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍•A + G 治疗： 消除基质纤维增生，使更多药物进入肿瘤细胞的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔55纳米白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨用于胰腺癌吉西他滨用于胰腺癌•临床前模型1,2–纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 单药治疗具有活性–与吉西他滨 (Gem) 具有协同作用•在一项 67 例患者的 I/II 期 nab-P + Gem 临床研究中1–MTD: nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 第 1, 8, 15 天，每 28 天为一周期–在 MTD 具有高活性•ORR: 48%•中位 PFS: 7.9 月•中位 OS: 12.2 月1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. MTD, 最大耐受剂量1:1, 根据根据 by KPS, 地区地区, 肝转移分层肝转移分层计划入组计划入组 N = 842•IV 期期•未经针对转移性疾病的未经针对转移性疾病的治疗治疗•KPS ≥ 70 •可测量疾病可测量疾病•总胆红素总胆红素 ≤ ULN纳米白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇               125 mg/m2 IV 每周一次，连用每周一次，连用3周歇一周周歇一周+吉西他滨吉西他滨1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks 吉西他滨吉西他滨1000 mg/m2 IV 每周一次，连用每周一次，连用7周歇一周周歇一周然后每周一次，连用然后每周一次，连用3周歇一周周歇一周56§主要终点主要终点: –OS§次要终点次要终点:–独立评估的独立评估的 PFS 和和 ORR (RECIST)–安全性和耐受性安全性和耐受性 CTCAE v3.0•发生发生 608 次事件时，可提供次事件时，可提供 90% 的效能检测的效能检测 OS 的的 HR = 0.769 (双侧双侧 α = 0.049)•一次无效性中期分析一次无效性中期分析•治疗直至进展治疗直至进展•每每 8 周进行周进行 CT 扫描扫描CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.研究设计研究设计国家国家 nab-P + Gem, nGem, n全部全部, n (%)美国美国235241476 (55)澳大利亚澳大利亚 6159120 (14)俄罗斯俄罗斯5050100 (12)加拿大加拿大333063 (7)意大利意大利211637 (4)乌克兰乌克兰141226 (3)西班牙西班牙61016 (2)德国德国358 (1)奥地利奥地利 336 (1)法国法国426 (1)比利时比利时123 (<1)总计总计431430861 (100)共共 151 家中心在家中心在 2009 年年 5 月月 8 日至日至 2012 年年 4 月月 17 日期间入组了日期间入组了 861 例患者例患者57Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.III 期研究期研究 MPACT (CA046)58Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.变量变量nab-P + Gemn = 431Gemn = 430所有患者所有患者N = 861年龄中位值 (最小, 最大)≥ 65 岁, %62 (27, 86)4163 (32, 88)4463 (27, 88)42性别, %男性576058KPS, %90 - 10070 - 80584262386040胰腺肿瘤原发位置, %头体尾443124423226433125转移灶, %肺肝358543843984转移灶数目, %12≥ 3847455484764746曾行胰十二指肠切除术, %Yes777胆道支架, %Yes191617Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel. 基线特征基线特征Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.59Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel. 总生存总生存Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.时间点时间点, 月月nab-P + Gem, 生存率生存率, %Gem, 生存率生存率, %增长增长, %P 值值66755220.0007494836 330.00067 123522 590.0002018169780.0080324941250.0212360Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel. 生存率生存率CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.OS – 前瞻性亚组分析前瞻性亚组分析61后续治疗对后续治疗对 OS 的影响的影响 Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.疗法疗法nab-P + Gemn = 431Gemn = 430接受后续治疗的患者比例, %3842 含5-FU/卡培他滨, % nab-P + 卡培他滨26030< 1 FOLFIRINOX (调整的/未调整的), %46 含厄洛替尼, %33 其他, %含nab-P100126敏感性分析敏感性分析: 在开始二线治疗时在开始二线治疗时截尾截尾nab-P + GemGemHRP 值值中位 OS 月份9.46.80.680.0000725-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRINOX, 5-FU + leucovorin + irinotecan + oxaliplatin; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.62Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.63独立评估的独立评估的 PFS64Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.独立评估的独立评估的 PFS , 亚组亚组 65Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.a Includes CR + PR + SD ≥ 16 weeks.CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.变量变量nab-P + Gemn = 431Gemn = 430P 值值总缓解率总缓解率 独立评估, % (95% CI) 研究者评估, % (95% CI)23 (19.1 - 27.2)29 (25.0 - 33.8)7 (5.0 - 10.1)8 (5.3 - 10.6)1.1 × 10−103.3 × 10−16独立评估的疾病控制率独立评估的疾病控制率,a % (95% CI)48(43.0 - 52.6)33(28.4 - 37.5)7.2 × 10−6缓解率缓解率66Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.变量变量nab-P + Gemn = 421Gemn = 402治疗持续时间，月治疗持续时间，月, 中位中位 (最小最小, 最大最大) ≥ 6 个月, %3.9 (0.1, 21.9)322.7 (0.1, 21.5)15占研究方案计划剂量的百分比占研究方案计划剂量的百分比, 中位中位 (最小最小, 最大最大)nab-PGem80.6 (16.7, 100.0)75.2 (14.3, 97.7)--84.6 (14.1, 100.0)累积剂量，累积剂量，mg/m2, 中位中位nab-PGem1,425.011,400.0--9,000.0nab-P在在 125 mg/m²下给药剂量数，下给药剂量数， n (%)Gem 在在 1000 mg/m²下给药剂量数，下给药剂量数， n (%)4,116.0 (71)3,731.0 (63)--3,762.0 (79)Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.治疗暴露治疗暴露14Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.首选术语首选术语nab-P + Gemn = 421Gemn = 402至少发生一起致死亡至少发生一起致死亡 AE 的患者的患者, %44 ≥ 3 级血液学级血液学 AE,a %中性粒细胞减少 白细胞减少 血小板减少贫血383113132716912接受生长因子治疗的患者接受生长因子治疗的患者, %2615中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热,b %31发生率发生率 > 5% 的的 ≥ 3 级非血液学级非血液学 AEb , %疲乏外周神经病变c腹泻171767< 11≥ 3 级神经病变级神经病变中位开始时间, 天改善1级以上的中位时间, 天改善至 ≤ 1 级的中位时间, 天重新开始 nab-P 治疗的患者, %14021294411329----a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.安全性安全性15结论结论•MPACT 是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究 •纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨组的 OS 优于吉西他滨:•整条生存曲线均显示生存的改善 (所有时间点)•中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015•长期生存率:─1 年: 增加 59% (35% vs 22%)─2 年: 翻倍 (9% vs 4%)•PFS、ORR 及其他疗效终点均显著提高; 在所有亚组中的获益一致•未增加严重危及生命的毒性; AE发生率可接受、可管理•纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗, 优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.AE, adverse event.2011起起 NCCN治疗指南推荐治疗指南推荐用于转移性胰腺癌可行的联合治疗方案：吉西他滨 + 白蛋白结合型紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇对比达卡巴嗪纳米白蛋白紫杉醇对比达卡巴嗪在未经化疗的转移性恶性黑色素瘤在未经化疗的转移性恶性黑色素瘤患者中的患者中的III期临床试验期临床试验Evan M. Hersh,1 Michele Del Vecchio,2 Michael P. Brown,3 Richard Kefford,4 Carmen Loquai,5 Alessandro Testori,6 Shailender Bhatia,7 Ralf Gutzmer,8 Andrew Haydon,9 Caroline Robert,10 Alicia Clawson,11 Ileana Elias,11 Markus F Renschler,11 Axel Hauschild121 Arizona Cancer Center, Tucson, AZ, USA; 2 Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy; 3 Royal Adelaide Hospital, Australia; 4 Westmead Hospital and Melanoma Institude, Australia; 5 Universitätsmedizin Mainz, Germany; 6 Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italy; 7 Seattle Cancer Care Alliance, USA; 8 Medizinische Hochschule Hannover, Germany; 9 Alfred Hospital, Melbourne, Australia; 10 IGR Centre de Lutte Contre le Canc, Villejuif, France; 11 Celgene, Summit, NJ, USA; 12 Universitätsklinkum Schleswig-Holstein, Kiel, Germany白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:–线性药代动力学线性药代动力学 [1]–Cmax增加约增加约10倍，倍，AUC高约高约3倍倍 [2]–与白蛋白结合蛋白粘附的潜力与白蛋白结合蛋白粘附的潜力–单层内皮细胞运输穿透能力更强单层内皮细胞运输穿透能力更强 [3]–肿瘤中紫杉醇的浓度增加肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% [3]白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006纳米白蛋白紫杉醇：纳米白蛋白紫杉醇：I期、期、II期研究期研究白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇，30分钟静脉滴注，每周一次，持续分钟静脉滴注，每周一次，持续3周，周，4周为一个疗程周为一个疗程 I期研究，晚期实体瘤期研究，晚期实体瘤 [4] (14例黑色素瘤患者例黑色素瘤患者)80-200 mg/m2 ，每周一次，每周一次N = 39     DCR, %38150 mg/m2 的剂量在轻度预处理的患者中耐受良好的剂量在轻度预处理的患者中耐受良好 II期，恶性黑色素瘤期，恶性黑色素瘤 [5] 150 mg/m2未经化疗患者未经化疗患者 N = 37     PR, %     DCR, %    中位中位PFS（月）（月）    中位中位OS（月）（月）22494.59.6•无需预处理; 无需特殊输液管; 无紫杉醇类典型的急性毒性反应•蓖麻油-紫杉醇 [1,2] 或二十二碳六烯酸-紫杉醇 [3] 临床效果有限，但纳米白蛋白紫杉醇有效性显著：1.Walker, Melanoma Res, 2005 2. Pfugfelder, Plos Once, 2011 3. Bedikian, Ann Oncol, 2011 4. Nyman, JCO, 2005 5. Hersh, Cancer. 2010DCR, 疾病控制率；OS, 总生存期; PFS, 无进展生存期; PR, 部分缓解III期研究设计1:1 随机分组，分层因素包括:• 转移分期 (M1a, M1b, M1c)• 患者地区 (澳大利亚, 北美, 西欧)• 基线 LDH (< 0.8 x ULN, 0.8–1.1 x ULN, >1.1-2 x ULN) 计划 N = 514未经化疗的患者ECOG PS 0-1IV期皮肤恶黑可测量病灶 LDH ≤2.0 x ULN目前无脑转移纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV第1, 8, 15天, 28天为一个周期达卡巴嗪 (DTIC)1000 mg/m2 IV, 第1天, 21天为一个周期•两组均每8周进行一次CT扫描 •入组时间 2009年4月 – 2011年6月; 数据截止 – 2012年6月30日•持续治疗直到疾病进展或无法耐受的毒性反应，或由患者/研究者决定ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, 乳酸脱氢酶; ULN, 正常值上限研究终点研究终点•主要疗效终点主要疗效终点PFS 的盲态放射学评估, RECIST v1.0 •次要疗效终点次要疗效终点OS•其他终点包括其他终点包括ORR, DCR•安全性/毒性, NCI CTCAE v3•对于PFS分析，514例患者中发生379次事件时，提供≥80%的把握度以检测出HR= 0.750 (双侧 α = 0.049)•在PFS最终分析时进行中期OS分析•用分层log-rank分析检测治疗组间PFS和OS的差异；用卡方检验分析ORR和DCR•对ITT人群进行有效性评估，对治疗人群进行安全性评估统计分析ITT, intent-to-treat; NCI CITCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR, hazard ratio; ORR, objective response rate; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 变量变量白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇(n = 264)达卡巴嗪达卡巴嗪(n = 265)所有患者所有患者(N = 529)                年龄年龄中位年龄中位年龄 (最小，最大最小，最大)62 (21, 85)64 (28, 87)63 (21, 87)性别性别男性男性, %666666地区地区北美北美, %444444西欧西欧, %434343澳大利亚澳大利亚,%131313ECOG PS0, %7468711, %263128转移分期转移分期M1a, %1089M1b, %252626M1c, %656665LDH 分级分级<0.8 x ULN, %5252520.8 – 1.1 x ULN, %272627> 1.1 – 2 x ULN, %192120BRAF已知已知, %   V600E, %   野生型野生型693664663862673763之前治疗之前治疗针对转移性疾病针对转移性疾病798基线信息基线信息总数总数/例数例数中位中位 PFS (月月)95% CI264/1524.83.7 - 5.5265/1702.52.0 - 3.6白蛋白紫杉醇达卡巴嗪无进展生存概率0.000.250.500.751.0003691215182124273033HR = 0.79295.1% CI (0.631 - 0.992)P = 0.044独立放射学评估的独立放射学评估的PFS36白蛋白紫杉醇达卡巴嗪264265128954942263191751126131201010100月# at RiskCI, confidence interval总数总数/例数例数*中位中位OS (月月)95% CI264/16212.811.3 - 14.6265/17610.79.6 - 12.5白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪预期生存期HR = 0.83199.9% CI (0.578 - 1.196)P = 0.094OS: 计划的计划的中期分析中期分析白蛋白紫杉醇达卡巴嗪264265240228195184165144128110818046442828191810104612000.000.250.500.751.000369121518212427303336月#. at Risk* 在分析 PFS 时, 64% 的患者达到 OS研究后治疗研究后治疗nab-PDTICBRAF 抑制剂抑制剂, %伊匹单抗伊匹单抗, %1229931根据根据BRAF分组的分组的PFS 和中期和中期 OSBRAF 白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇(n = 264)达卡巴嗪达卡巴嗪(n = 265)HR(nab-P/DTIC)P值值野生型野生型N中位中位 PFS, 月月中位中位 OS, 月月1165.4 12.71082.5 11.1 0.715 0.8450.0880.330V600E 突变型突变型N中位中位 PFS, 月月中位中位 OS, 月月655.316.9673.511.20.8830.6880.6560.132未知分型未知分型N中位中位 PFS, 月月中位中位 OS, 月月833.711.1902.29.90.6840.8370.0660.381其他有效性终点其他有效性终点盲态放射学评估盲态放射学评估白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇(n = 264)达卡巴嗪达卡巴嗪(n = 265)缓解率比缓解率比(Pnab-P/PDTIC)P-值值 ORR, % (95% CI)15 (10.5, 19.1)11 (7.5, 15.1) 1.305 (0.837, 2.035) 0.239 DCR, % (95% CI)39 (32.8, 44.5)27 (21.5, 32.1)1.442 (1.123, 1.852)0.004 PR, %1511 SD ≥16 周, %24 15最佳缓解0.0017* PR, %1511 SD, %2516 PD, %35480.005** 无法评估, %2525P, proportion of improved patients; PD, progressive, disease; SD, stable disease* 确认的 PR + SD + PD** 两组 PD 率的比较HR0.51.01.52.00所有患者年龄 <65 岁年龄 ≥65 岁男性女性西欧澳大利亚转移分期 M1a转移分期 M1b转移分期 M1cLDH <0.8 X ULN北美LDH 0.8 - 1.1 X ULNLDH >1.1 - 2 X ULNBRAF : 野生型BRAF : V600EBRAF: 未知型DTICnab-Pnab-P例数例数/ 总数总数DTIC例数例数/ 总数总数HR152 / 264170 / 2650.79287 / 15492 / 1350.74565 / 11078 / 1300.78794 / 173116 / 1740.65958 / 9154 / 911.00462 / 11575 / 1160.83767 / 11471 / 1140.70223 / 3524 / 351.03914 / 2712 / 210.61438 / 6639 / 691.027100 / 171119 / 1750.73477 / 13887 / 1390.78242 / 7242 / 690.76332 / 5140 / 560.84168 / 11665 / 1080.71535 / 6544 / 670.88349 / 8361 / 900.684独立评估的独立评估的PFS - 亚组亚组nab-P例数例数/ 总数总数DTIC例数例数/ 总数总数HR162 / 264176 / 2650.831 90 / 15490 / 1350.83272 / 11086 / 1300.905107 / 173112 / 1740.89155 / 9164 / 910.69976 / 11578 / 1160.94763 / 11470 / 1140.77923 / 3528 / 350.64913 / 279 / 210.77335 / 6642 / 690.867114 / 171125 / 1750.81880 / 13877 / 1390.97446 / 7252 / 690.65935 / 5146 / 560.81273 / 11673 / 1080.84534 / 6547 / 670.68855 / 8356 / 900.8370.51.01.52.00DTICnab-PHROS 中期分析 – 亚组所有患者年龄 <65 岁年龄 ≥65 岁男性女性西欧澳大利亚转移分期 M1a转移分期 M1b转移分期 M1cLDH <0.8 X ULN北美LDH 0.8 - 1.1 X ULNLDH >1.1 - 2 X ULNBRAF : 野生型BRAF : V600EBRAF: 未知型各例患者的肿瘤目标病灶缓解情况各例患者的肿瘤目标病灶缓解情况白蛋白紫杉醇 (n = 233, 平均 = -4.23, SD = 36.31)达卡巴嗪 (n = 224, 平均 = 10.46, SD = 46.08)成对t检验的 P = 0.0002患者最大肿瘤缩小比例220200160140100806012018040200-20-40-60-80-100050100150200250治疗暴露治疗暴露 剂量减量剂量减量变量变量白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇(n = 257)达卡巴嗪达卡巴嗪(n = 258)方案计划剂量方案计划剂量, 中位中位 %     最小，最大最小，最大97.749.9, 105.0100.048.0, 105.0剂量强度，中位剂量强度，中位 mg/m2/周周     最小，最大最小，最大146.574.9, 157.5333.3160.1, 350.0治疗持续时间，中位周治疗持续时间，中位周*     最小，最大最小，最大11.10, 886.40, 106至少经历一次减量的患者比例，至少经历一次减量的患者比例，%3220* 白蛋白紫杉醇: 28天为一个周期; 达卡巴嗪: 21天为一个周期白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇(n = 257)达卡巴嗪达卡巴嗪(n = 258)至少至少 1 种种TRAE的患者比例的患者比例, %至少至少 1 种严重种严重 TRAE的患者比例的患者比例, %509287血液学不良事件血液学不良事件, %*    中性粒细胞减少中性粒细胞减少    白细胞减少白细胞减少    淋巴细胞减少淋巴细胞减少    血小板减少血小板减少     贫血贫血20128021071165非血液学不良事件非血液学不良事件, %*    周围神经病变周围神经病变**    乏力乏力    脱发脱发2585020神经病变神经病变, 中位天数中位天数     发生时间发生时间     改善改善1级的时间级的时间     改善至改善至 ≤ 1级的时间级的时间1012867---发生率发生率 ≥ 5% 的的3 级以上治疗相关不良事件级以上治疗相关不良事件（（TRAE））* 除淋巴细胞减少外，均 P < 0.05** 除2例外，神经病变均为3级 总总  结结卵巢癌卵巢癌•卵巢癌早期发生盆腹腔内转移，除少数仅限于卵巢的肿瘤卵巢癌早期发生盆腹腔内转移，除少数仅限于卵巢的肿瘤外，大部分手术难以根除，需术后辅助化疗或选择性辅以外，大部分手术难以根除，需术后辅助化疗或选择性辅以放疗放疗•外科治疗目的：采用肿瘤细胞减灭术或肿瘤大块切除术尽外科治疗目的：采用肿瘤细胞减灭术或肿瘤大块切除术尽量彻底切除肿瘤；复发病人可二次行减灭术，但仅对肿瘤量彻底切除肿瘤；复发病人可二次行减灭术，但仅对肿瘤基本切净且化疗敏感的病人有益基本切净且化疗敏感的病人有益•标准化疗方案为卡铂标准化疗方案为卡铂+紫杉类紫杉类的联合化疗的联合化疗6-9个周期，初始个周期，初始化疗完全缓解的患者还可追加化疗完全缓解的患者还可追加12周期周期初始化疗后复发卵巢癌治疗初始化疗后复发卵巢癌治疗•对于对于经过两种化疗方案仍无临床获益经过两种化疗方案仍无临床获益（难治性）（难治性）或肿瘤在或肿瘤在6个月内复发个月内复发（铂类耐药）（铂类耐药）的患者，的患者，可改变紫杉醇给药方案可改变紫杉醇给药方案或采用非铂类化疗方案（多西他赛、吉西他滨、蒽环类）或采用非铂类化疗方案（多西他赛、吉西他滨、蒽环类）而而6个月以后复发的患者个月以后复发的患者（铂类敏感）（铂类敏感）可此可此再次采用铂类再次采用铂类+紫杉类紫杉类的化疗方案的化疗方案ABX 卵巢癌数据卵巢癌数据•铂类敏感铂类敏感–3周单药周单药–单周联合卡铂单周联合卡铂•铂类耐药铂类耐药–单周单周–单周联合贝伐单周联合贝伐2011起起 NCCN指南推荐指南推荐Abraxane® 用于卵巢癌用于卵巢癌/输卵管癌输卵管癌/腹膜癌的治疗腹膜癌的治疗有潜在活性的药物：白蛋白结合型紫杉醇ABX 二线治疗转移性胃癌的二线治疗转移性胃癌的 II 期研究期研究•单组的日本单组的日本 II 期研究期研究•入组标准：组织学入组标准：组织学/细胞学证实细胞学证实胃腺癌胃腺癌，，一次含一次含5-FU的化疗的化疗失败，失败，PS 0-2，器官功能正常，器官功能正常•主要终点：主要终点：ORR•次要终点：次要终点：PFS、、OS、安全性、安全性Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579经过一次含 5-FU 化疗后失败的转移性胃癌患者N=56ABX 260 mg/m2 d1,q3w 至进展或不可耐受毒性ABX 二线治疗转移性胃癌的二线治疗转移性胃癌的 II 期研究期研究•患者特征患者特征–中位年龄中位年龄 63.5；男；男/女：女：43/13；；PS 0/1/2: 33/23/0；有；有/无原发灶无原发灶: 21/35•疗效结果疗效结果–ORR 27.8%–DCR 59.3%–中位中位PFS 2.9个月，中位个月，中位OS 9个月个月•安全性结果安全性结果–3/4 级级 AE 发生率：淋巴细胞减少发生率：淋巴细胞减少 10.9%，中性粒细胞减少，中性粒细胞减少 49.1%，白细胞减少，白细胞减少 20.0%，外周神经病变，外周神经病变 23.6%Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579总总 结结nABX去除了传统紫杉醇溶剂带来的种种弊端，具去除了传统紫杉醇溶剂带来的种种弊端，具有三高一低（高剂量、高肿瘤组织分布、高疗效有三高一低（高剂量、高肿瘤组织分布、高疗效和低毒性）及使用方便（不需预处理、和低毒性）及使用方便（不需预处理、30分钟输分钟输完）的优势。

完）的优势n研究数据表明研究数据表明ABX在乳腺癌、非小细胞肺癌、胰在乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很强的腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很强的抗肿瘤活性和临床应用前景抗肿瘤活性和临床应用前景谢谢 谢！谢！Backup slide：：ABX对比脂质体紫杉醇对比脂质体紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体紫杉醇 适应症批准情况适应症批准情况 美国、中国、日本及欧洲美国、中国、日本及欧洲4040多国多国仅中国仅中国 适应症批准剂量适应症批准剂量 260 mg/m2 135-175mg/m2 预处理预处理 不需要不需要 需要需要 输注时间输注时间 30分钟分钟 3小时小时 临床研究情况临床研究情况 全球多项全球多项 III 期研究，中国期研究，中国 II 期桥接研究，期桥接研究，以及国际大量以及国际大量 II 期研究期研究 无无III期研究，仅国内有一些期研究，仅国内有一些 II 期研究期研究 相比溶剂型紫杉醇疗效是相比溶剂型紫杉醇疗效是否提高否提高是是否否肿瘤组织选择性肿瘤组织选择性有肿瘤组织选择性，独特的转运机制，有肿瘤组织选择性，独特的转运机制，肿瘤组织浓度提高肿瘤组织浓度提高33%33%无肿瘤组织选择性，被动浓无肿瘤组织选择性，被动浓集于肝、脾等网状内皮系统，集于肝、脾等网状内皮系统，长期使用对网状内皮系统有长期使用对网状内皮系统有损害损害。