无菌保证工艺及评价原则要求.docx

注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经 过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺目前，注射剂的无菌保证工 艺主要有两种：1. 终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后， 通过湿热灭菌方式除菌一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高， 适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌2. 无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操 作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水 平一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的 因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低无菌生产工艺一般适 宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射 剂由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同 的除菌方法和不同的无菌保证结果评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无 菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品 的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态国际 上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经 过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样 才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。

在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL） 概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌 后微生物残存的概率该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小 为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的 SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一； 而采用无菌生产工艺的产品，其SAL 一般只能达到10-3，故仅限于临 床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品无菌生产工艺只适 用于粉针剂或部分小容量注射剂一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以 下）以及粉针剂三种剂型不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同， 进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂 型选择的合理性在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑， 注射剂剂型选择的一般原则如下：1. 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高 低原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0>8 ）,以保证SAL < 10-62. 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0>8 ）且临 床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。

通常 无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂3. 注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改， 如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型二、无菌保证工艺的技术要求1 .大容量注射剂（1） 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0>12）,如 产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8寸0<12）,但 均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6采用其它F0值小于8的终端 灭菌条件的工艺，原则上不予认可2） 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺， 以改善制剂的耐热性如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而 非大容量注射剂3） 工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可 结合生产线验证一并进行主要包括以下试验：① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其 耐热性D值的测定；② 热穿透试验；③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工 艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的 耐热性2 .粉针剂采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3这主要依 赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求 进行生产与验证。

1) 冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺的验证中的设备验证、环境监测是冻干 粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境 以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段常规的工艺验证试验包括：① 培养基模拟灌装验证试验：最少灌装三批，每批的批量详 见附表，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见 附表② 除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过 滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试2) 无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和 对生产工艺各环节严格的质量控制生产工艺的控制和验证要求对不 同的无菌分装产品是一致的严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针 剂生产的重要质量保证工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验灌装的批数、批量与 合格标准见附表对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干 燥、包装应在百级环境下进行如涉及无菌分装用辅料，技术要求同 前3 .小容量注射剂(1) 应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂2) 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种，且为临 床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同 冻干粉针剂。

3) 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种， 建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采 用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉 针剂对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结 合无菌生产工艺进行三、其它相关要求1. 在剂型选择的研究中，为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应 进行灭菌前后产品质量对比的研究，且应注意考察条件和方法的合理 性，考察项目需全面，相关分析方法需验证同时研究用样品应具有 代表性2. 容器的密封性对于无菌产品在有效期内保持无菌性能具有重要 作用，故非常有必要推动此项工作，建议申报单位在工艺研究、包装 材料的选择以及稳定性研究中，加强容器密封性的考察附表：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）3000475063007760允许染菌的数量（瓶）0W1W2W3。