病毒性肝炎-人卫.ppt

病 毒 性 肝 炎,天津医科大学第二医院门昆,病毒性肝炎在我国危害极大,全球HBsAg携带者3.5亿 我国乙肝病毒感染者逾1.2亿  10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,讲课顺序安排：,第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离,？,？,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样：,病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。

目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV） SEN-V,？,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝,● HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科嗜肝RNA病毒属,●病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒病毒直径27 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒,,（一）病原学,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒：成熟的病毒颗粒 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,100 ℃加热 1 分钟可使病毒灭活,●抵抗力：,●病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,甲 肝,（二）流行病学,●传染源：主要为急性患者和隐性感染者,,起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后3～4周，基本无传染性,甲 肝,●传播途径：,粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起,,●易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,,我国40岁以上成人80%～90%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,,,母 亲,,抗 体,甲 肝,（三）发病机理,以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。

目前观点：,HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主HAV→经口→胃肠道→血流（病毒血症）→肝脏 复制→经胆汁排入肠道→经粪便排出,甲 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：2～6周,,2. 流行季节,●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性●甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节3. 临床特点,●HAV隐性感染多于显性感染,●临床病例无黄疸型多于黄疸型,,●甲肝预后良好,,甲 肝,（五）预 后,●无慢性化倾向,●无演化成肝癌的危险,●发生肝衰竭者罕见,二、乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,,,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,,,,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,●小球形颗粒：直径22 nm 数量最多●管形颗粒：22×40～400 nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。

空心汤团”,,,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1抗原 pre-S2 pre-S2抗原 S HBsAg pre-C 功能性信号肽 C HBcAg P DNAP X HBxAg,,,,,,,,编码,,,,,,,HBsAg,pre-S2,pre-S1,,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,●出现时间：HBV感染后3周（潜伏期）,●持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,,,,曾用名：HA、澳抗,●HBsAg 有抗原性而无传染性,,HBV,S 基因,,,整合,肝细胞 DNA,,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,,,●表面抗原的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,,,,,乙 肝,（2）抗-HBs,●出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,,●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。

乙 肝,（3）HBeAg,,,HBV C基因,前C区,C 区,,,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,,,,切割、加工,,分泌到细胞外,,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,●HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,血清转换：HBeAg HBeAb,,乙 肝,（4）抗-HBe,●出现时间：随着HBeAg的消失而出现,●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,,,抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,,易加重病情、易演变为肝硬化,α-干扰素疗效亦较差,,,,（5）HBcAg,乙 肝,●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,,,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：6～18个月,,可终身阳性,,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,●HBV人工培养尚未成功,●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,●转基因动物：转基因鼠,●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,乙 肝,（二）流行病学,1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,,2. 传播途径：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物,性传播：不少见密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触,,,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,,乙 肝,3. 易感人群,（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁,高发病区：4～8岁,（2）感染率 乡村高于城市 南方高于北方,高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、家属，血友病患者、药瘾者,（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）围生期和婴幼儿期感染HBV，90%和25%-30%发 展为慢性,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。

4 .流行特征 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区 与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心 无明显季节性 1.慢性HBV感染的自然病程,（三）发病机理,第一阶段 免疫耐受 HBV复制活跃，HBsAg和HBeAg阳性，ALT正常或稍高，组织无异常,第二阶段 免疫清除 HBV DNA下降，ALT升高，组织有炎症表现,第三阶段 低复制阶段 HBeAg阴性， HBeAb阳性，HBV DNA检测不到，ALT/AST正常，组织炎症缓解,乙 肝,2. HBV进入肝细胞的过程：,,,,,,,,,,,,,肝细胞,,,,,,PHSA受体,,,HBV,PHSA,,,乙 肝,3. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程,HBV DNA,cccDNA,前基因组RNA,,,4. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏,CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）,抗-LSP,抗-LMP,,,,自身免疫,,乙 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：2～6个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,2. 临床类型：,乙 肝,●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。

大部分肝组织有病理变化五）预 后,●围生期感染：近90%转为慢性,●成年人感染：90%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,,,10%,10%,“三部曲”,,,,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,（一）病原学,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNAHCV为单股正链RNA病毒，归入黄病毒科丙型肝炎病毒属,,丙 肝,1. HCV形态特征,血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到HCV颗粒病毒直径36～62 nm，球形，与黄病毒相似,2. HCV基因组结构,HCV RNA全长约10 kb,C区,NS区,E区,核心蛋白“C”,各种酶类,外膜蛋白“M”,,,,,（高度保守）,（易变）,●HCV基因型：6个 我国主要为1b型,丙 肝,3. 抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,（二）流行病学,丙 肝,1. 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者,,2. 传播途径：,主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针刺等,,其他：性传播、垂直传播,3.易感人群 凡未感染过HCV者均易感 高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等 HCV感染的母亲所生婴儿感染率高 4.流行特征 呈全球分布，无明显地理界限 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低 我国为中度流行区,。