毒鼠强中毒的研究进展.doc

鼠强中毒的研究进展鼠强中毒的研究进展毒鼠强为国家禁止生产、销售及使用的剧毒杀鼠剂，因其生产成本低廉，不法商贩为 牟取暴利而导致毒鼠强在市场上的销售屡禁不止，中毒事件时有发生据中国预防科学院 中毒控制中心报告，2000 年毒鼠强中毒人数比前一年递增 50%，占各种中毒的首位，其死 亡率高达 20%毒鼠强中毒国外报道很少[1]，而国内较为常见临床上人们对毒鼠强中毒 的认识还不够，因误诊或抢救措施不得当而造成严重后果的事件时有发生本文着重从诊 断及治疗方面对其加以总结，以期提高人们对毒鼠强中毒的认识，提高抢救成功率，降低 死亡率，减少后遗症 1.毒鼠强的理化特性 毒鼠强，商品名有“三步倒“、“一扫光“、“没鼠命“、“王中王“等，化学名称四亚甲基二 砜四胺（tetramethylenedisulfotetramine） ，简称“四二四“，或 tetramine;无臭无味，白色粉末 状，分子式 C4H8O4N4S2,是相对分子量为 248 的小分子有机氮化合物性质稳定，微溶于 水、氯仿和丙酮，难溶于乙醇化学结构式为环状，化学性质稳定经消化道或呼吸道粘 膜吸收入血，以原形存在于体内，并很快均匀分布于各组织、器官中。

毒鼠强以原形从尿 液和糞便中排泄，可致二次中毒毒鼠强排泄缓慢，每天以小于 25%LD50 浓度排泄文 献报道[2] 最长者 6 个月后尿中才测不到毒鼠强浓度该药毒力极强，毒性为氟乙酰胺的 1.8 倍、磷化锌的 15 倍、氰化钾的 100 倍小白鼠 LD50 为 0.2mg.Kg-1,人的 LD50 为 0.1mg.Kg-1人口服中毒后于数分钟至半小时内发病，若不及时抢救，多于 2 小时内死亡2.中毒机理及病理改变 2．1．毒鼠强属神经毒性灭鼠剂，其毒性作用主要表现为兴奋中枢神经，具有强烈的 致惊厥作用文献报道[3]其作用机理是拮抗 γ 氨基丁酸（GABA）的结果GABA 是脊 椎动物中枢神经系统的抑制物质，对中枢神经系统有强力而广泛的抑制作用GABA 的作 用被毒鼠强非竞争性抑制后，中枢神经呈过度兴奋致惊厥，这种作用是可逆的张百田提 出[4]毒鼠强可直接作用于交感神经，导致肾上腺能神经兴奋症状及抑制体内某些酶的活性， 如单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基移位酶，使其失去灭活肾上腺素和去甲肾上腺素的作用， 导致兴奋增强，同时其本身有类似酪氨酸衍生物胺类作用，使肾上腺素作用增强 2.2 动物实验证实[2]毒鼠强经胃肠道进入机体后，约 8 小时即均匀分布于全身各组织、 器官，对多个脏器均有不同程度损害，可致多脏器功能不全。

尸检发现[5]毒鼠强中毒后， 患者脑、胃肠粘膜、心、肝、肺、脾、肾等脏器均有充血、水肿和广泛出血点严重的可 见到珠网膜下腔出血、肺水肿及肺间质淤血尸检组织光镜检查可见:脑组织淤血水中显著, 延脑散在多处点灶状出血,小脑白质小血管周围偶见漏出性出血;肝细胞轻度水中变性,灶性 脂肪变性,以肝小叶中央区较明显;心肌细胞水肿,乳头肌见多发性肌溶坏死灶及心肌收缩带 坏死;部分肾小管内有钙盐沉着及透明管型 3 临床特点 毒鼠强主要经口腔及胃肠道黏膜吸收入血，少数可经呼吸道吸收中毒后数分钟至半 小时内发病迅速出现恶心、呕吐、抽搐及意识丧失临床上以反复发作强直性抽搐呈癫 痫样发作、惊厥及昏迷为其特点严重病例可出现咯粉红色泡沫痰其表现为序贯发生的 以颅脑损害症状相对突出，同时伴有呼吸功能、心、肝及胃肠功能不全的多脏器功能失常 综合征（MODS） 亦可出现精神症状、痴呆，识别能力、记忆力降低，恢复期可有全身多 处肌肉疼痛小儿患者可因中毒性脑病而长期智力低下实验室检查发现白细胞总数明显 升高；心肌酶明显升高，病情越重升高越明显[6]其升高原因主要由于脑组织严重缺氧、 骨骼肌反复强直痉挛损伤所致，同时也与心肌直接受损有关。

毒鼠强中毒后病人的脑电图多为中-重度异常，可见癫痫样 θ 波和 σ 波作者临床观察证实[15],脑电图异常越明显,出 现精神症状、痴呆及记忆力降低等中毒性脑病后遗症的可能性越大,持续时间越长心电图 可见窦律过速或过缓，同时可伴 ST-T 改变，少有其他严重的心律失常中毒病人临床死 亡原因主要为呼吸肌的持续痉挛导致窒息死亡；严重缺氧致脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致 呼吸衰竭；严重的心力衰竭致急性肺水肿等 4 诊断 临床上遇有进食后数分钟至半小时即出现恶心、呕吐、抽搐及意识障碍者应高度警惕 毒鼠强中毒确诊则需抽血或取排泄物行毒物分析和浓度测定目前对毒鼠强浓度的分析 测定方法主要有[7-10]气象色谱测定方法、气象色谱-质谱联用技术、漫反射 FTIR 光谱技术、 GC/MS 选择离子检测法、固相微萃取- GC/NPD 法其中以固相萃取- GC/NPD 法检测速度 较快而简便、准确该方法 30 分钟内可得结果，血中最低检测限为 0.002ug.ml-1，而且还 可检出水中的毒鼠强浓度其诊断尚需与其他神经毒性杀鼠剂如氟乙酰胺、磷化锌等鉴别， 但后者潜伏期较长氟乙酰胺潜伏期为 2-12 小时，而磷化锌更长。

同时也应与癫痫等其他 神经系统疾病鉴别 5 治疗 5.1 洗胃尸检证实[11]，中毒后 8 小时内胃肠道黏膜毒物浓度最高，故洗胃应尽早在此 时期内完成，以减少毒物吸收中毒病人多有意识障碍，因此，凡中毒病人均应立即放置 胃管，予清水反复洗胃其后可经胃管注入 50%硫酸镁导泻，50g 活性碳吸附残留的毒物5.2 控制抽搐 因全身肌肉反复而持久地抽搐和痉挛，导致呼吸肌痉挛性麻痹或窒息是 病人死亡的主要原因同时，全身肌肉反复强直痉挛、抽搐及癫痫样大发作还可导致骨骼 肌损伤、加重脑水肿及其他器官组织缺血缺氧，进而诱发 MODS故尽快、彻底地制止抽 搐是挽救病人生命，提高抢救成功率的关键动物实验证实[12]，中毒后早期使用苯巴比 妥钠对毒鼠强致惊厥有拮抗作用制止抽搐的药物宜以苯巴比妥钠首选Elbert 等研究证 实巴比妥钠,苯巴比妥钠和溴化钠等长效药物能使几乎所有接受中毒剂量毒鼠强的实验动物 免于惊厥抽搐,而其他短效止惊镇静剂却不能其可能的原因是毒鼠强在体内代谢缓慢，只 有长效的抗惊厥剂，镇静剂才能有效地拮抗它的作用提倡苯巴比妥钠应用早，减量慢， 持续时间长其用法一般为 0.1-0.2 肌注 Q8h。

苯巴比妥钠减量太快或维持时间太短，易造 成病情反复止惊药物应用时间一般一至两周,严重病例最长可达一月以上对于全身抽搐、 四肢痉挛似癫痫样大发作者，联用大剂量安定静脉点滴维持很重要这种情况下单用苯巴 比妥钠或仅用安定均不能有效控制全身抽搐安定用量因病人个体差异而不同,一般为 50- 200mg 加入 5%葡萄糖液 250ml 中持续静脉点滴，滴速以刚好能控制抽搐为宜其优点在 于不仅可控制抽搐，而且利于进一步完成血液净化治疗文献报道[13]用二巯基丙磺酸钠 制止毒鼠强中毒致抽搐有效，动物实验也证实[14]巯基类化合物对毒鼠强中毒小鼠有保护 作用其用法为 0.125-0.25g 肌注/次，一般给药 5-8 支，在首剂二巯基丙磺酸钠肌注约 3-8 小时后抽搐可完全控制其临床使用效果尚未得到其他医疗机构证实，需进一步大规模临 床验证 5.3 血液净化治疗 血液净化治疗是目前唯一证实能有效彻底清除体内毒鼠强的方法 [8，15]血液净化疗法是目前广泛用于治疗中毒性疾病的有效方法[16-18],具有迅速从血中 清除药物或毒物的优点，其中血液透析（hemodialysis, HD）治疗清除的药物或毒物必须是 水溶性、低分子量，且不与血清蛋白或成分结合的；血浆置换（hemoexchange, HE）实用 于与血浆蛋白结合的毒物；而血液灌流(hemo- perfusion, HP)治疗清除的药物或毒物是可吸 附的，包括中分子，环状结构的小分子，以及一部分结合物质。

HD 和（或）HP 治疗药物 或毒物中毒，不仅可迅速清除进入体内的药物或毒物，而且可清除血中的细胞因子至达到防止、减轻和治疗 MODS 的目的HD 和（或）HP 可能引起血小板减少或出血倾向所 以，在血液净化疗法的同时，应加强综合治疗，并严密观察是否存在出血倾向等并发症及 作相应处理文献证实[16]对毒鼠强中毒患者分别行 HP 或 HE 后，血中毒鼠强浓度较治疗 前有明显降低、脑电图恢复正常，APACHEⅡ评分显著降低各种血液净化治疗方法中以 HP＋HD 效果最好作者研究发现[15]，毒鼠强中毒患者经一次 HP 治疗后，体内毒物浓度 可降低 30%-50%；而一次 HE 治疗后，血中毒物浓度只下降 10%-30%进一步研究发现， 经过一次血液净化治疗后 24 小时，血液中毒鼠强浓度有较大幅度回升而且 HE 治疗后 24 小时毒物浓度回升幅度明显高于 HP 治疗后的回升值这是因为毒鼠强进入人体后均匀 分布于各脏器、组织中，血液净化清除血中毒鼠强一段时间后，毒物在体内再次重新分布 而释放入血;毒鼠强为小分子环状结构化合物，在血中以原形存在，是 HP 治疗的最适指征； 联合 HD 治疗则可清除血中炎症介质及氧自由基，减少了 MODS 的发生。

动物实验证实 [17]这一周期大约 8 小时因此一次血液净化不够，需多次治疗两次治疗时间间隔宜在 8-24 小时之间 5.4 防治 MODS 毒鼠强中毒临床上可序贯引起脑、骨胳肌、胃肠、心、肝、肺、脾、 肾等多脏器功能不全其中以脑、胃肠、心、骨胳肌损害相对明显因此，治疗上除制止 抽搐及清除毒物外，应加强综合治疗，积极防治 MODS护脑应尽早使用脱水剂甘露醇， 同时加用激素或 β-七叶皂甙钠，以减轻脑水肿，防止脑疝形成；同时加用神经营养药， 如：脑复康、γ-氨络酸等对有急性心衰、肺水肿者，可按心衰常规治疗该类中毒病人 应控制输液速度，以免诱发心衰对胃肠损害，除用胃肠道保护剂外，应尽早实行胃肠内 营养，这是防止 MODS 的重要环节其治疗重要在于应用血管活性药物改善全身血液循环 的同时，改善胃肠道血流灌注；应用氧自由基清除剂减轻胃肠缺血-再灌注损伤；进行早期 胃肠内营养，使用肠道营养激素和生长因子，补充谷氨酰胺，保护胃肠粘膜，促进胃肠粘 膜细胞再生；微生物制剂恢复胃肠道微生态平衡氧自由基清除剂可以保护并避免细胞生 物膜进一步受损，改善细胞代谢可用大剂量维生素 C、1,6 二磷酸果糖和辅酶 Q10。

5.5 恢复期的高压氧治疗 中毒性脑病是毒鼠强中毒的主要后遗症，高压氧治疗是其恢复期的主要治疗措施，其 疗程一般为 1-3 个疗程（10 天为一疗程） 治疗机理为：（1）高压氧能增加肾小球的滤过 率，促进肾脏将毒物排出体外，促进正常的三羧酸循环及早恢复，使物质能量代谢正常进 行 （2）高压氧能为肝脏提供充分的血供和氧供，增强了肝细胞的解毒功能，使已受损的 肝细胞修复高压氧能增加脑组织及脑脊液的氧含量，提高脑组织的氧分压及氧弥散量及 弥散距离，从而通过改善各组织的缺氧状态，促进有氧代谢 ATP 的生成提高能量代谢，促 进受损脑细胞的恢复，在高压氧状态下，椎-基底动脉系统血供增加，因此改善脑干网状上 行激活系统的功能，有助于促进昏迷的苏醒。