磷结合剂的作用机制与临床获益课件.ppt

磷结合剂的作用机制与临床获益SACN.SEC.15.08.1539内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一 不同种类的磷结合剂具有不同的特性 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益研究发现， 首次血透后90天内使用磷结合剂可显著降低死亡风险达25%Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P骨吸收（V0-），因此骨也处于正平衡状态（259mg vs. 62mg/日），然而每日净钙吸收减去79mg/日汗液清除钙后，仍高于骨中净钙吸收，提示出现软组织沉积Va:钙吸收；Vf:内源性分泌；V0+:骨中钙沉积；V0-:骨吸收VBal:骨平衡；Vbal=V0+ minus V0-:骨平衡=骨中钙沉积-骨吸收钙摄入量与钙化程度呈显著正相关1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。

Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论尿毒症状态可能增加镧吸收肝肾股骨尿Ad-CRF：腺嘌呤诱导的慢性肾衰Nx-CRF：5/6肾切除术模拟慢性肾衰镧的消除半衰期为53小时2；小鼠研究发现服用碳酸镧的尿毒症小鼠的组织蓄积和尿中浓度均显著高于服用碳酸镧的正常小鼠，但是血浆水平无显著差异；提示，1. 血浆水平并不能预测组织中的浓度2. 与含铝磷结合剂相似，尿毒症状态增加镧的吸收1.Lacour B, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1062-9. 2. FOSRENOL (lanthanum carbonate) Package Insert. 2014近年来多项研究或病例报告报道了镧可在人体多个器官中的蓄积脑肺消化道骨肾Fraile P, et al. NDT Plus 2011;0:13.Damment SJ, et al. Toxicol Lett. 2009 Aug 10;188(3):223-9. Snchez, R R, et al. Nefrologia. 2009;29(6):613-613.Cerny S, et al N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1160.Muller C, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3245-7.Davis RL, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3247-50. Kato A, et al. Clin Exp Nephrol. 2010 Feb;14(1):100-1. Haratake J, et al. Am J Surg Pathol. 2015 Jan 19.Makino M, et al. Pathol Int. 2015 Jan;65(1):33-7. Spasovski GB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006 Aug;21(8):2217-24. Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2005;68(6):2809-13.Lacour B, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1062-9.肝脏Lacour B, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1062-9.碳酸司维拉姆非钙非金属与传统含金属磷结合剂不同，不吸收无蓄积碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。

结合磷酸盐的同时，部分含钙/含金属磷结合剂被吸收入血含钙/含金属磷结合剂作用机制结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积司维拉姆作用机制司维拉姆无全身吸收，全身毒性风险很低1曾采用 14C 盐酸司维拉姆进行药代动力学试验，以 16 例健康男性和女性受试者为研究对象，结果显示，盐酸司维拉姆没有全身吸收，下图为志愿者口服14C司维拉姆后粪便放射性活度1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，20132.Plone MA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):517-23.受试者在接受28天无标记的司维拉姆预处理后，口服单剂量14C标记的司维拉姆继以11倍剂量的未标记司维拉姆治疗3天数值为平均标准偏差）尚未报道患者过量服用碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆的情况在透析患者中，碳酸司维拉姆的最大研究剂量为14g，盐酸司维拉姆为13g由于司维拉姆不被吸收，因此全身毒性风险很低内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一 不同种类的磷结合剂具有不同的特性 作用机制 药效 毒理 用法 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益 司维拉姆带来临床获益，助力医疗资源分配的优化不同磷结合剂的用法不同1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。

2. Filiopoulos V et al. Ther Apher Dial. 2011 Feb;15(1):20-7. 3. Wang S, et al. J Ren Nutr. 2014 Mar;24(2):105-9.一项开放标签、前瞻性研究比较维持性血透患者使用司维拉姆或碳酸镧治疗时酸碱状态及血钾水平的改变研究纳入14例患者，经洗脱期后给予患者司维拉姆治疗24周，碳酸镧的治疗方案与司维拉姆类似一项回顾性、观察性数据库分析，通过检阅30933例透析患者的电子病历，调查磷结合剂的处方情况及停药原因司维拉姆随餐服用，无需咀嚼1；碳酸镧等磷结合剂需要咀嚼，研究中被抱怨咀嚼困难和金属口感等问题，研究未发现司维拉姆的胃肠道副反应2 研究中碳酸镧治疗组的透析患者，14例患者（31%）因不同原因而改为司维拉姆Arenas MD, et al. J Nephrol. 2010 Nov-Dec;23(6):683-92.Wang S, et al. J Ren Nutr. 2014 Mar;24(2):105-9.一项前瞻性前后对照研究比较碳酸镧与司维拉姆的成本效果研究纳入119例使用司维拉姆治疗的透析患者，其中51例患者改为碳酸镧治疗，观察12个月。

研究发现，碳酸镧组的患者因不同原因（患者意愿、咀嚼困难等）而停药的比例达31.1%，司维拉姆组12.7%的患者因个人意愿换为碳酸镧治疗119例透析患者（使用司维拉姆治疗）51例透析患者（改为碳酸镧治疗）68例透析患者（继续使用司维拉姆治疗）12.7%31%的患者改为司维拉姆治疗12.7%的患者改为碳酸镧治疗原因包括：咀嚼困难（2例），胃肠道不适（2例），个人意愿（10例）原因包括：个人意愿（8例）内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一 不同种类的磷结合剂具有不同的特性 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益司维拉姆独特作用机制带来获益快速结合磷快速结合磷不含钙不含钙不吸收无蓄积不吸收无蓄积有效降磷降低血脂延缓钙化进展结合胆汁酸结合胆汁酸司维拉姆降磷效果与碳酸镧相当Kasai S, et al. Ther Apher Dial. 2012;16(4):341-9. 使用司维拉姆或碳酸镧治疗患者的血磷水平一项前瞻性、开放标签、随机横断面研究对比日本血透患者使用盐酸司维拉姆或碳酸镧治疗的效果及安全性研究纳入42例血透患者，随机给予司维拉姆或碳酸镧治疗13周主要终点包括药物剂量，血钙及血磷水平，次要终点包括骨代谢相关的血生化指标。

网络荟萃分析显示：90天降磷效果对比：碳酸司维拉姆疗效佳NICE指南对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，用药90天内，碳酸司维拉姆降磷幅度高于碳酸钙达0.648mmol/LNICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.碳酸司维拉姆醋酸钙+碳酸镁碳酸镁醋酸钙任意含钙磷结合剂碳酸镧与碳酸钙的疗效进行对比：90天时血磷-1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1平均差异(mmol/L)VS.碳酸钙司维拉姆独特作用机制带来获益快速结合磷快速结合磷结合胆汁酸结合胆汁酸不含钙不含钙不吸收无蓄积不吸收无蓄积有效降磷降低血脂延缓钙化进展中国三期注册研究：碳酸司维拉姆有效降低血透患者LDL-c水平达34%Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) :152-60.碳酸司维拉姆中国三期研究是一项随机、双盲、剂量滴定研究，比较使用碳酸司维拉姆（起始剂量800mg/3次/天）或安慰剂在中国血透患者中治疗8周的效果。

在研究开始前要求患者使用含钙磷结合剂205例患者随机给予碳酸司维拉姆（n=135）或安慰剂（n=70）4.164.294.023.51P0.00012.292.262.111.41P0.0001总胆固醇水平LDL-c水平有研究表明，血透患者由司维拉姆改为碳酸镧治疗后，司维拉姆降低胆固醇水平的作用消失Ota S, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17 Suppl 1:49-53. 一项研究调查14例维持性透析患者从使用司维拉姆治疗转为碳酸镧治疗8周后血钾及骨代谢标记物的变化研究同时检测血生化改变结果发现，由司维拉姆改为碳酸镧治疗8周后患者总胆固醇水平升高，这可能是由于司维拉姆降低胆固醇水平的作用消失司维拉姆独特作用机制带来获益快速结合磷快速结合磷结合胆汁酸结合胆汁酸不含钙不含钙不吸收无蓄积不吸收无蓄积有效降磷降低血脂延缓钙化进展RIND研究司维拉姆延缓新透析患者冠脉钙化进展Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.中位冠脉钙化评分基线6个月12个月18个月P=0.555P=0.344P=0.056P=0.015一项研究旨在评估新血透患者中冠脉钙化情况，并评估司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。

129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62）治疗18个月，并于基线、6、12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者冠脉和胸主动脉钙化进展Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252.冠状动脉钙化评分200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响胸主动脉钙化评分*：同一药物治疗组 ，同基线相比, P0.001；两药治疗组间 相比，冠脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主动脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.022013年Lancet荟萃分析对7项司维拉姆RCT进行分析显示：非含钙磷结合剂显著延缓冠脉钙化进展7项与钙剂对比的RCT研究被纳入分析（司维拉姆。